02001L0083 - UA - 26.07.2019 - 013.001

Цей текст слугує суто засобом документування та не має юридичної сили. Установи Союзу не несуть жодної відповідальності за його зміст. Автентичні версії відповідних актів, включно з їхніми преамбулами, опубліковані в Офіційному віснику Європейського Союзу і доступні на EUR-Lex

(До Розділу IV: Торгівля і питання, пов'язані з торгівлею
Глава 9. Інтелектуальна власність)

ДИРЕКТИВА ЄВРОПЕЙСЬКОГО ПАРЛАМЕНТУ І РАДИ 2001/83/ЄС
від 6 листопада 2001 року
про Кодекс Співтовариства щодо лікарських засобів призначених для застосування людиною

(OB L 311, 28.11.2001, с. 67).

Зі змінами, внесенеми:

З виправленнями, внесеними:

Виправленням, OB L 087, 31.03.2009, c. 174 (1394/2007)

Виправленням, OB L 276, 21.10.2011, c. 63 (2010/84/ЄС)

ДИРЕКТИВА ЄВРОПЕЙСЬКОГО ПАРЛАМЕНТУ І РАДИ 2001/83/ЄС
від 6 листопада 2001 року
про Кодекс Співтовариства щодо лікарських засобів призначених для застосування людиною

РОЗДІЛ I
ТЕРМІНИ ТА ОЗНАЧЕННЯ

Стаття 1

Для цілей цієї Директиви наведені нижче терміни мають такі значення:

2. Лікарський засіб:

(a) будь-яка речовина або комбінація речовин, представлена як така, що має властивості для лікування або профілактики захворювання у людей; або

(b) будь-яка речовина або комбінація речовин, що може використовуватися людьми або вводитися їм з метою відновлення, корекції або зміни фізіологічних функцій шляхом здійснення фармакологічної, імунологічної чи метаболічної дії, або для встановлення медичного діагнозу.

3. Речовина:

Будь-яка речовина, незалежно від походження, яке може бути:

- людським, наприклад:

- кров людини та препарати крові людини;

- тваринним, наприклад:

- мікроорганізми, тварини повністю, частини органів, секреції тварин, токсини, екстракти, препарати крові;

- рослинним, наприклад:

- мікроорганізми, рослини, частини рослин, рослинні секреції, екстракти;

- хімічним, наприклад:

- елементи, хімічні матеріали та хімічні продукти природного походження, отримані шляхом хімічної реакції або синтезу.

3a. Діюча речовина: Будь-яка речовина або суміш речовин, призначена для використання у виробництві лікарського засобу, та яка під час використання у такому виробництві стає активним інгредієнтом такого засобу, призначеного для здійснення фармакологічної, імунологічної чи метаболічної дії з метою відновлення, корекції або зміни фізіологічних функцій чи встановлення медичного діагнозу.

3b. Допоміжна речовина (ексципієнт): Будь-який компонент лікарського засобу, окрім діючої речовини та пакувального матеріалу.

4. Імунологічний лікарський засіб:

Будь-який лікарський засіб, що складається з вакцин, токсинів, сироваток або препаратів алергенів:

(a) зокрема, вакцини, токсини і сироватки включають:

(i) агенти, що використовуються для вироблення активного імунітету, такі як вакцина проти холери, вакцини БЦЖ, вакцини проти поліомієліту, вакцина проти віспи;

(ii) агенти, що використовуються для діагностування стану імунітету, що, зокрема, включають туберкулін та туберкулін очищений (ППД), токсини для реакції Шика і проби Діка, бруцелін;

(iii) агенти, що використовуються для вироблення пасивного імунітету, такі як дифтерійний антитоксин, глобулін проти віспи, антилімфоцитарний глобулін;

(b) «препарат алергену» означає будь-який лікарський засіб, призначений для виявлення або спричинення прояву специфічної набутої зміни імунологічної реакції на алергенний агент.

4a. Лікарський засіб для передової терапії: Засіб, визначений у статті 2 Регламенту Європейського Парламенту і Ради (ЄС) № 1394/2007 від 13 листопада 2007 року про лікарські засоби для передової терапії (-1).

5. Гомеопатичний лікарський засіб: Будь-який лікарський засіб, виготовлений з речовин, які називаються гомеопатичною сировиною, відповідно до процедури виготовлення гомеопатичного лікарського засобу, описаної в Європейській фармакопеї або, в разі її відсутності, в актуальних фармакопеях, які на даний час офіційно використовують держави-члени. Гомеопатичний лікарський засіб може містити декілька компонентів.

6. Радіофармацевтичний лікарський засіб: Будь-який лікарський засіб, який у готовому для застосування стані містить один або більше радіонуклідів (радіоактивних ізотопів), уведених до нього з медичною метою.

7. Генератор радіонуклідів: Будь-яка система, що містить фіксований первинний радіонуклід, з якого виробляється вторинний радіонуклід, який отримують шляхом елюювання або будь-яким іншим методом і використовують у радіофармацевтичному лікарському засобі.

8. Набір: Будь-який препарат, що підлягає відтворенню або поєднанню з радіонуклідами у готовий радіофармацевтичний препарат, зазвичай безпосередньо перед введенням.

9. Прекурсор радіонукліда: Будь-який інший радіонуклід, призначений для нанесення радіоактивної мітки на іншу речовину перед її введенням.

10. Лікарські засоби, одержані з крові або плазми людини: Лікарські засоби на основі компонентів крові, вироблені промисловим способом державними або приватними закладами; такі лікарські засоби включають, зокрема, альбумін, фактори згортання крові та імуноглобуліни людського походження.

11. Побічна реакція: Будь-яка реакція на лікарський засіб, яка є шкідливою і ненавмисною.

12. Серйозна побічна реакція: Побічна реакція, що призводить до смерті, становить загрозу для життя, вимагає госпіталізації або її продовження, призводить до стійкої або істотної непрацездатності або інвалідності, або є вродженою аномалією чи вадою розвитку.

13. Непередбачувана побічна реакція: Побічна реакція, характер, тяжкість або наслідки якої не відповідають короткій характеристиці лікарського засобу.

15. Дослідження безпеки після надання дозволу: Будь-яке дослідження стосовно дозволеного лікарського засобу, що проводиться з метою виявлення, характеризування або кількісного визначення загрози безпеки, підтвердження профілю безпеки лікарського засобу або вимірювання дієвості заходів з управління ризиками.

16. Зловживання лікарськими засобами: Постійне або спорадичне навмисне надмірне вживання лікарських засобів, що супроводжується шкідливими фізичними або психологічними наслідками.

17. Оптове розповсюдження лікарських засобів: Всі види діяльності, що складаються із закупівлі, зберігання, постачання або експортування лікарських засобів, окрім відпуску лікарських засобів населенню. Такі види діяльності здійснюються з виробниками або їх зберігачами, імпортерами, іншими оптовими розповсюджувачами, або з фармацевтами та особами, що уповноважені або мають право відпускати лікарські засоби населенню у відповідній державі-члені.

17a. Посередництво у торгівлі лікарськими засобами: Всі види діяльності, пов’язані з продажем або придбанням лікарських засобів, окрім оптового розповсюдження, що не передбачають фізичних операцій з ними і складаються з ведення переговорів самостійно та від імені іншої юридичної або фізичної особи.

18. Спеціальний обов’язок щодо надання громадських послуг: Зобов’язання, покладене на оптових торговців гарантувати постійний належний асортимент лікарських засобів для задоволення потреб відповідної географічної зони та постачати необхідні обсяги на всій території відповідної зони у найкоротші строки.

18a. Представник власника дозволу на реалізацію: Особа, загальновідома як місцевий представник, призначена власником дозволу на реалізацію для представництва його інтересів у відповідній державі-члені.

19. Рецепт на лікарський засіб: Будь-який рецепт на лікарський засіб, виданий спеціалістом, який має кваліфікацію для цього.

20. Назва лікарського засобу: Назва, яка може бути вигаданою назвою, що не допускає плутанини із загальноприйнятою назвою, або загальноприйнятою чи науковою назвою, що супроводжується торговою маркою або назвою власника дозволу на реалізацію.

21. Загальноприйнята назва: Міжнародна непатентована назва, рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров’я, або, якщо така не існує, звичайна загальноприйнята назва.

22. Сила дії лікарського засобу: Вміст діючих речовин у кількісному вираженні на одиницю дози, одиницю об’єму або маси відповідно до лікарської форми.

23. Первинне паковання: Контейнер або інша форма паковання, що безпосередньо контактує з лікарським засобом.

24. Зовнішнє паковання: Паковання, до якого вміщено первинне паковання.

25. Марковання: Інформація, що міститься на первинному або зовнішньому пакованні.

26. Листівка-вкладка: Листівка, що супроводжує лікарський засіб і містить інформацію для користувача.

Зміна або зміна умов дозволу на реалізацію

26а. Зміна змісту додатковий даних і документів, зазначених:

(a) у статті 8(3) та статтях 9 - 11 цієї директиви та Додатку I до неї, статті 6(2) Регламенту (ЄС) № 726/2004 та статті 7 Регламенту (ЄС) № 1394/2007; та

(b) в умовах рішення, яким надається дозвіл на реалізацію лікарського засобу для використання людиною, включаючи стислий виклад характеристики засобу та будь-які умови, зобов’язання або обмеження, що впливають на дозвіл на реалізацію або зміни до маркування або листівки- вкладки у зв’язку зі змінами до стислого викладу характеристик засобу.

27. Агентство: Європейське агентство з лікарських засобів, засноване відповідно до Регламенту (ЄС) № 726/2004 (-2).

28. Ризики, пов’язані із застосуванням лікарського засобу:

- будь-який ризик, пов’язаний з якістю, безпекою або ефективністю лікарського засобу, що стосується здоров’я пацієнтів або громадського здоров’я;

- будь-який ризик небажаного впливу на довкілля.

28a. Співвідношення ризик-користь: Оцінка позитивних терапевтичних ефектів лікарського засобу стосовно ризиків, визначених у першому абзаці пункту 28.

28b. Система управління ризиками: сукупність заходів з фармаконагляду і втручань, спрямованих на виявлення, характеризування, запобігання або мінімізацію ризиків, пов’язаних з лікарським засобом, у тому числі оцінювання дієвості таких заходів і втручань.

28c. План управління ризиками: детальний опис системи управління ризиками.

28d. Система фармаконагляду: система, що використовується власником дозволу на реалізацію і державами-членами для виконання завдань та обов’язків, наведених у розділі IX, і призначена для моніторингу безпеки дозволених лікарських засобів та виявлення будь-яких змін у їхньому співвідношенні ризик/користь.

28e. Майстер-файл системи фармаконагляду: Детальний опис системи фармаконагляду, яку використовує власник дозволу на реалізацію щодо одного або декількох дозволених лікарських засобів.

29. Традиційний лікарський засіб рослинного походження: Лікарський засіб рослинного походження, що відповідає умовам, встановленим у статті 16a(1).

30. Лікарський засіб рослинного походження: Будь-який лікарський засіб, що містить виключно активні інгредієнти з однієї або більше рослинних субстанцій, або один чи більше рослинних препаратів, або одну чи більше таких рослинних субстанцій у комбінації з одним або більше такими рослинними препаратами.

31. Рослинні субстанції: Усі переважно цілі, подрібнені або порізані рослини, частини рослин, водоростей, грибів, лишайників у необробленій, зазвичай засушеній формі, іноді свіжі. Певні витяжки з рослин, які не піддавали спеціальній обробці, також вважаються рослинними субстанціями. Рослинні субстанції чітко визначаються частиною рослини, що використовується, та її ботанічною назвою відповідно до біномної системи (рід, вид, різновид та джерело).

32. Рослинні препарати: Препарати, одержані у результаті обробки рослинних субстанцій, зокрема шляхом витягування, дистиляції, віджимання, подрібнення, очищення, концентрації або ферментації. До них належать потовчені або порошкоподібні рослинні субстанції, настоянки, екстракти, ефірні олії, віджаті соки та оброблені витяжки.

Фальсифікований лікарський засіб:

33. Будь-який лікарський засіб з неправдивим представленням:

(a) його ідентичності, у тому числі його паковання та марковання, його назви або складу стосовно будь-якого з інгредієнтів, включаючи допоміжні речовини, та силу дії таких інгредієнтів;

(b) його джерела походження, у тому числі його виробника, країни виробництва, країни походження або власника дозволу на реалізацію; або

(c) його історії, у тому числі записів і документів, що стосуються використовуваних каналів розповсюдження.

Це визначення не включає ненавмисні дефекти якості та не обмежує положення щодо порушення прав інтелектуальної власності.

РОЗДІЛ II
СФЕРА ЗАСТОСУВАННЯ

Стаття 2

1. Ця Директива застосовується до лікарських засобів, призначених для використання людиною, що призначені для введення в обіг у державах-членах та приготовані промисловим способом або вироблені у спосіб, що включає промисловий процес.

2. За наявності сумнівів, якщо, з урахуванням усіх характеристик засобу, він може підпадати під означення «лікарського засобу» та під означення засобу, на який поширюється дія іншого законодавства Співтовариства, застосовуються положення цієї Директиви.

3. Незважаючи на параграф 1 цієї статті та статтю 3(4), розділ IV цієї Директиви застосовують до виробництва лікарських засобів, призначених виключно для експорту, а також до проміжних продуктів, діючих і допоміжних речовин.

4. Параграф 1 не обмежує положення статей 52b і 85a.

Стаття 3

Цю Директиву не застосовують до:

1. Будь-якого лікарського засобу, приготованого в аптеці відповідно до рецепту для конкретного пацієнта (загальновідомого як екстемпоральний лікарський засіб).

2. Будь-якого лікарського засобу, приготованого в аптеці відповідно до рецептів фармакопеї та призначеного для відпуску безпосередньо пацієнтам, яких обслуговує відповідна аптека (загальновідомого як фармакопейний лікарський засіб).

3. Лікарських засобів, призначених для випробувань на етапах дослідження і розробки, без обмеження положень Директиви Європейського Парламенту і Ради 2001/20/ЄС від 4 квітня 2001 року про наближення законів, підзаконних нормативно-правових актів та адміністративних положень держав-членів, що стосуються впровадження належної клінічної практики під час проведення клінічних випробувань лікарських засобів, призначених для використання людиною (-3).

4. Проміжних продуктів, призначених для подальшого оброблення виробником, що має дозвіл.

5. Будь-яких радіонуклідів у формі закритих джерел.

6. Цільної крові, плазми або клітин крові людського походження, окрім плазми, приготованої у спосіб, що включає промисловий процес.

7. Будь-якого лікарського засобу для передової терапії, визначеного у Регламенті (ЄС) № 1394/2007, що готується на нерегулярній основі відповідно до спеціальних стандартів якості і застосовується на території тієї ж самої держави-члена у лікарні під виняткову професійну відповідальність практикуючого лікаря, для дотримання окремого рецепта на спеціально приготований засіб для конкретного пацієнта.

Для виробництва таких засобів необхідно отримати дозвіл компетентного органу держави-члена. Держави члени повинні забезпечити, щоб національні вимоги до простежуваності та фармаконагляду, а також спеціальні стандарти якості, передбачені цим параграфом, були еквівалентними тим, що передбачені на рівні Співтовариства для лікарських засобів для передової терапії, що потребують дозволу відповідно до Регламенту Європейського Парламенту і Ради (ЄС) № 726/2004 від 31 березня 2004 року про встановлення процедур Співтовариства для авторизації лікарських засобів, призначених для використання людиною, і ветеринарних лікарських засобів та нагляду за ними та про створення Європейського агентства з лікарських засобів (-4).

Стаття 4

1. Жодне положення цієї Директиви жодним чином не повинне відступати від правил Співтовариства щодо радіаційного захисту осіб, які проходять медичний огляд або лікування, або від правил Співтовариства, що встановлюють основні стандарти безпеки для охорони громадського здоров’я та працівників від загроз іонізуючого випромінювання.

2. Ця Директива не обмежує Рішення Ради 86/346/ЄЕС від 25 червня 1986 року про прийняття від імені Співтовариства Європейської угоди про обмін терапевтичними речовинами людського походження (-5).

3. Положення цієї Директиви не впливають на повноваження органів держав-членів щодо встановлення цін на лікарські засоби або їх включення до сфери дії національних програм медичного страхування з урахуванням медичних, економічних і соціальних умов.

4. Ця Директива не впливає на застосування національного законодавства, що забороняє або обмежує продаж, відпуск або застосування таких лікарських засобів як контрацептиви або абортивні засоби. Держави-члени повинні повідомляти Комісію про відповідне національне законодавство.

5. Ця Директива та всі згадані в ній регламенти не повинні впливати на застосування національного законодавства, що забороняє або обмежує застосування будь-якого конкретного виду клітин людини або тварин, або продаж, відпуск чи застосування лікарських засобів, що містять такі клітини, складаються з них чи отримані з таких клітин, на підставах, що не регулюються вищезазначеним законодавством Співтовариства. Держави-члени повинні повідомляти Комісію про відповідне національне законодавство. Комісія повинна оприлюднювати цю інформацію в реєстрі.

Стаття 5

1. Держава-член може, відповідно до чинного законодавства та для задоволення особливих потреб, виключити з положень цієї Директиви лікарські засоби, що постачаються у відповідь на bona fide замовлення з власної ініціативи, за рецептурою відповідно до специфікацій уповноваженого медичного працівника для використання конкретним пацієнтом під його безпосередню особисту відповідальність.

2. Держави-члени можуть тимчасово дозволити розповсюдження лікарського засобу, для якого не був наданий дозвіл, у відповідь на підозрюване або підтверджене поширення патогенних агентів, токсинів, хімічних речовин або ядерної радіації, які можуть завдати шкоди.

3. Без обмеження параграфа 1, держави-члени повинні встановити положення для забезпечення того, щоб власники дозволу на реалізацію, виробники і медичні працівники не несли цивільну або адміністративну відповідальність за будь-які наслідки, спричинені застосуванням лікарського засобу, за винятком відповідальності за не дозволені показання до застосування або за наслідки, спричинені застосуванням лікарського засобу, для якого не був наданий дозвіл, якщо таке застосування рекомендоване або вимагається компетентним органом у відповідь на підозрюване або підтверджене поширення патогенних агентів, токсинів, хімічних речовин або ядерної радіації, які можуть завдати шкоди. Такі положення повинні застосовуватися незалежно від того, чи було надано національний дозвіл на реалізацію або дозвіл на реалізацію Співтовариства, чи ні.

4. Дія параграфа 3 не поширюється на відповідальність за дефектні засоби, передбачену Директивою Ради 85/374/ЄЕС від 25 липня 1985 року про наближення законів, підзаконних нормативно-правових актів та адміністративних положень держав-членів щодо відповідальності за дефектні продукти (-6).

РОЗДІЛ III
ВВЕДЕННЯ В ОБІГ

ГЛАВА 1
Дозвіл на реалізацію

Стаття 6

1. Жоден лікарський засіб не може бути введений в обіг у державі-члені без дозволу на реалізацію, наданого компетентними органами такої держави-члена відповідно до цієї Директиви, або без дозволу, наданого відповідно до Регламенту (ЄС) № 726/2004, який необхідно читати у поєднанні з Регламентом Європейського Парламенту і Ради (ЄС) № 1901/2006 від 12 грудня 2006 року про лікарські засоби для застосування в педіатрії (-7) і Регламентом (ЄС) № 1394/2007.

Якщо для лікарського засобу був наданий початковий дозвіл на реалізацію відповідно до першого підпараграфа, на будь-яку додаткову силу дії, лікарські форми, шляхи введення, форми випуску, а також будь-які зміни і розширення застосування також необхідно надавати дозвіл відповідно до першого підпараграфа або включити їх до початкового дозволу на реалізацію. Усі такі дозволи на реалізацію вважаються такими, що належать до того ж загального дозволу на реалізацію, зокрема для цілей застосування статті 10(1).

1a. Власник дозволу на реалізацію повинен нести відповідальність за реалізацію лікарського засобу. Призначення представника не звільняє власника дозволу на реалізацію від його юридичної відповідальності.

2. Дозвіл, зазначений у параграфі 1, також вимагається для генераторів радіонуклідів, наборів, прекурсорів радіонуклідів, радіофармацевтичних препаратів та радіофармацевтичних препаратів промислового виробництва.

Стаття 7

Дозвіл на реалізацію не вимагається для радіофармацевтичного препарату, приготованого під час його застосування особою або закладом, уповноваженими відповідно до національного законодавства застосовувати такі лікарські засоби у затвердженому закладі охорони здоров’я, за виключенням генераторів радіонуклідів, наборів або прекурсорів радіонуклідів, для яких був наданий дозвіл, згідно з інструкціями виробника.

Стаття 8

1. Для отримання дозволу на реалізацію з метою введення лікарського засобу в обіг, незалежно від процедури, встановленої Регламентом (ЄЕС) № 2309/93, необхідно подати заявку компетентному органу відповідної держави-члена.

2. Дозвіл на реалізацію може надаватися лише заявнику, що має осідок у Співтоваристві.

3. До заявки необхідно додавати такі відомості та документи, подані відповідно до додатка I:

(a) Назва або фірмове найменування і постійна адреса заявника та, у відповідних випадках, виробника.

(b) Назва лікарського засобу.

(c) Якісні та кількісні дані про всі компоненти лікарського засобу, у тому числі покликання на його міжнародну непатентовану назву (МНН), рекомендовану ВООЗ, якщо існує МНН цього лікарського засобу, або покликання на відповідну хімічну назву.

(ca) Оцінка потенційних ризиків для довкілля, спричинених лікарським засобом. Необхідно оцінити такий вплив і передбачити спеціальні заходи для його обмеження в кожному окремому випадку.

(d) Опис методу виробництва.

(e) Терапевтичні показання, протипоказання і побічні реакції.

(f) Дозування, лікарська форма, метод і шлях введення, а також очікуваний строк придатності.

(g) Підстави для будь-яких запобіжних заходів і заходів безпеки, яких необхідно вживати для зберігання лікарського засобу, його введення пацієнтам та утилізації відходів, разом із зазначенням потенційних ризиків, які представляє лікарський засіб для довкілля.

(h) Опис методів контролю, які застосовує виробник.

(ha) Письмове підтвердження того, що виробник лікарського засобу перевірив дотримання виробником діючої речовини принципів і настанов належної виробничої практики шляхом проведення аудиторських перевірок відповідно до пункту (f) статті 46. Письмове підтвердження повинне містити покликання на дату проведення аудиторської перевірки та заяву про те, що результати перевірки підтверджують відповідність виробництва принципам і настановам належної виробничої практики.

(i) Результати:

- фармацевтичних (фізико-хімічних, біологічних або мікробіологічних) тестувань;

- доклінічних (токсикологічних і фармакологічних) тестувань;

- клінічних випробувань.

(ia) Стислий опис системи фармаконагляду заявника, який повинен включати такі елементи:

- докази того, що заявник має у своєму розпорядженні кваліфіковану особу, відповідальну за фармаконагляд;

- держави-члени, в яких кваліфікована особа проживає і виконує свої функції;

- контактні дані кваліфікованої особи;

- заяву, підписану заявником, про те, що заявник має необхідні засоби для виконання завдань та обов’язків, наведених у розділі IX;

- покликання на місце, де зберігається майстер-файл системи фармаконагляду для лікарського засобу.

(iaa) План управління ризиками, що описує систему управління ризиками, яку заявник впровадить для відповідного лікарського засобу, разом зі стислим описом такого плану.

(ib) Заява про те, що клінічні випробування, проведені за межами Європейського Союзу, відповідають етичним вимогам Директиви 2001/20/ЄС.

(j) Коротка характеристика засобу відповідно до статті 11, макет зовнішнього паковання з детальною інформацією, передбаченою статтею 54, та макет первинного паковання лікарського засобу з детальною інформацією, передбаченою статтею 55, разом з листівкою-вкладкою відповідно до статті 59.

(k) Документ, який підтверджує, що виробник має дозвіл виготовляти лікарські засоби у його власній країні.

(l) Копії:

- будь-якого дозволу на введення лікарського засобу в обіг, отриманого в іншій державі-члені або третій країні, стислого опису даних щодо безпеки, у тому числі даних, що містяться у періодичних оновлюваних звітах з безпеки, за наявності, та звітів про підозрювані побічні реакції, разом з переліком тих держав-членів, в яких заявка на отримання дозволу, подана відповідно до цієї Директиви, знаходиться у процесі розгляду;

- короткої характеристики засобу, запропонованої заявником відповідно до статті 11 або затвердженої компетентними органами держави-члена відповідно до статті 21, а також листівки-вкладки, запропонованої відповідно до статті 59 або затвердженої компетентними органами держави-члена відповідно до статті 61;

- відомостей про будь-яке рішення про відмову у надані дозволу чи на території Союзу, чи в третій країні, а також підстави такого рішення.

Копія будь-якого визначення лікарського засобу орфанним лікарським засобом відповідно до Регламенту Європейського Парламенту і Ради (ЄС) № 141/2000 від 16 грудня 1999 року про орфанні лікарські засоби (-8), разом з копією відповідного висновку Агентства.

Документи та інформація щодо результатів фармацевтичних аналізів, доклінічних тестувань і клінічних випробувань, передбачених пунктом (i) першого підпараграфа, повинні супроводжуватися детальними стислими описами відповідно до статті 12.

Система управління ризиками, зазначена у пункті (iaa) першого підпараграфа, повинна бути пропорційною виявленим і потенційним ризикам лікарського засобу, а також потребі даних з безпеки після надання дозволу.

Зазначену у першому підпараграфі інформацію необхідно оновлювати в міру доцільності.

Стаття 9

На додаток до вимог, встановлених у статтях 8 та 10(1), заявка на отримання дозволу на реалізацію генератора радіонуклідів повинна також містити таку інформацію і дані:

- загальний опис системи разом з детальним описом компонентів системи, які можуть впливати на склад або якість препарату з вторинних нуклідів;

- якісні та кількісні характеристики елюату або сублімату.

Стаття 10

1. Як відступ від статті 8(3)(i) та без обмеження законодавства, що регулює охорону промислової та комерційної власності, заявник не зобов’язаний надавати результати доклінічних тестувань та клінічних випробувань, якщо він може продемонструвати, що лікарський засіб є генериком референтного лікарського засобу, який дозволений або був дозволений згідно зі статтею 6 у державі-члені або у Співтоваристві протягом не менше восьми років.

Генеричний лікарський засіб, дозволений на підставі цього положення, не може бути введений в обіг, поки не мине десять років з дати надання первинного дозволу на реалізацію референтного засобу.

Перший підпараграф застосовується також у разі, якщо референтний лікарський засіб не був дозволений у державі-члені, у якій подається заявка на надання дозволу на генеричний лікарський засіб. У цьому випадку заявник повинен вказати у заявці назву держави-члена, у якій референтний лікарський засіб дозволений або був дозволений. На вимогу компетентного органу держави-члена, в якій була подана заявка, компетентний орган іншої держави-члена протягом одного місяця повинен надати підтвердження того, що референтний лікарський засіб дозволений або був дозволений, а також інформацію про повний склад референтного засобу та, у разі необхідності, іншу релевантну документацію.

Зазначений у другому підпараграфі десятирічний період подовжується до щонайбільше одинадцяти років, якщо протягом перших восьми років з цих десяти років власник дозволу на реалізацію отримає дозвіл для одного або більше нових терапевтичних показань для застосування, які під час наукового оцінювання, що передує наданню дозволу, визнані як такі, що можуть принести суттєву клінічну користь у порівнянні з існуючими методами лікування.

2. Для цілей цієї статті:

(a) «референтний лікарський засіб» означає лікарський засіб, дозволений відповідно до статті 6 з урахуванням положень статті 8;

(b) «генеричний лікарський засіб» означає лікарський засіб, який має такий самий якісний і кількісний склад діючих речовин і таку саму лікарську форму, як референтний лікарський засіб, та біоеквівалентність якого з референтним лікарським засобом підтверджена відповідними дослідженнями біодоступності. Різні солі, складні ефіри, прості ефіри, ізомери, суміші ізомерів, комплекси або похідні діючої речовини вважаються тією самою діючою речовиною, якщо вони суттєво не відрізняються властивостями щодо безпечності та/або ефективності. У таких випадках заявник повинен надати додаткову інформацію для підтвердження безпечності та/або ефективності різних солей, складних ефірів чи похідних дозволеної діючої речовини. Різні лікарські форми перорального застосування з негайним вивільненням вважаються однією й тією самою лікарською формою. Дослідження біодоступності не вимагаються, якщо заявник може підтвердити, що генеричний лікарський засіб відповідає застосовним критеріям, визначеним у відповідних детальних настановах.

3. У випадках, коли лікарський засіб не відповідає означенню «генеричного лікарського засобу», наведеному в параграфі 2(b), або якщо його біоеквівалентність не може бути підтверджена дослідженнями біодоступності, або у разі зміни діючої речовини (речовин), терапевтичних показань, сили дії, лікарської форми чи шляху введення порівняно з референтним лікарським засобом, повинні бути надані результати відповідних доклінічних тестувань чи клінічних випробувань.

4. Якщо біологічний лікарський засіб, подібний до референтного біологічного засобу, не відповідає умовам означення «генеричних лікарських засобів», зокрема через відмінності, пов’язані з сировиною, або відмінності у процесах виробництва біологічного лікарського засобу та референтного лікарського засобу, необхідно надати результати відповідних доклінічних тестувань або клінічних випробувань, пов’язаних з такими умовами. Тип і кількість додаткових даних, які необхідно надати, повинні відповідати застосовним критеріям, визначеним додатком I і відповідними детальними настановами. Результати інших тестувань і випробувань із досьє референтного лікарського засобу не надаються.

5. На додаток до положень, встановлених у параграфі 1, у випадку подання заявки для нового показання до використання добре усталеної речовини, надається некумулятивний однорічний період ексклюзивності даних, за умови, що були проведені істотні доклінічні або клінічні дослідження нового показання.

6. Проведення необхідних досліджень і випробувань з метою застосування параграфів 1, 2, 3 і 4, а також практичних вимог, що випливають з них, не вважається порушенням патентних прав або свідоцтв додаткової охорони для лікарських засобів.

Стаття 10a

Як відступ від статті 8(3)(i) та без обмеження законодавства, що регулює охорону промислової та комерційної власності, заявник не зобов’язаний надавати результати доклінічних тестувань або клінічних випробувань, якщо він може підтвердити добре усталене використання діючих речовин лікарського засобу в межах Співтовариства протягом не менше ніж десять років із визнаною ефективністю та прийнятним рівнем безпечності відповідно до умов, визначених у додатку I. У такому випадку результати досліджень і випробувань необхідно замінити відповідною науковою літературою.

Стаття 10b

Для лікарських засобів, що містять діючі речовини, які використовують у складі дозволених лікарських засобів, але які до цього часу не використовували у поєднанні для терапевтичних цілей, результати доклінічних тестувань та нових клінічних випробувань, що стосуються такого поєднання, повинні бути надані згідно зі статтею 8(3)(i). При цьому надавати покликання на наукові джерела щодо кожної окремої діючої речовини не обов’язково.

Стаття 10c

Після надання дозволу на реалізацію власник такого дозволу може дозволити використання фармацевтичної, доклінічної та клінічної документації, яка міститься у пакеті документів лікарського засобу, для розгляду подальших заявок щодо інших лікарських засобів, що мають такий самий якісний та кількісний склад діючих речовин і таку ж саму лікарську форму.

Стаття 11

Коротка характеристика лікарського засобу повинна містити у вказаному нижче порядку таку інформацію:

1. назву лікарського засобу, після якої зазначають силу дії та лікарську форму.

2. якісний і кількісний склад діючих речовин і компонентів допоміжної речовини, знання яких необхідне для належного застосування лікарського засобу. Необхідно використовувати звичайну загальноприйняту назву або хімічний опис.

3. лікарську форму.

4. клінічні дані:

4.1. терапевтичні показання;

4.2. дозування і метод введення для дорослих і, за необхідності, для дітей;

4.3. протипоказання;

4.4. особливі попередження та застереження щодо застосування і, у випадку імунологічних лікарських засобів, будь-які особливі запобіжні заходи, яких необхідно вживати особам, що мають справу з такими засобами та вводять їх пацієнтам, разом з будь-якими запобіжними заходами, яких необхідно вживати пацієнту;

4.5. взаємодію з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії,

4.6. застосування у період вагітності та годування груддю;

4.7. вплив на здатність керувати автотранспортом або роботу з механізмами;

4.8. небажані наслідки;

4.9. передозування (симптоми, заходи з надання першої допомоги, антидоти).

5. фармакологічні властивості:

5.1. фармакодинамічні властивості;

5.2. фармакокінетичні властивості;

5.3. доклінічні дані з безпеки.

6. фармацевтичні дані:

6.1. перелік допоміжних речовин;

6.2. основні випадки несумісності;

6.3. строк придатності, за необхідності, після розведення лікарського засобу або після першого відкриття первинного паковання;

6.4. особливі застереження щодо зберігання;

6.5. тип та вміст контейнера;

6.6. особливі запобіжні заходи при утилізації використаного лікарського засобу або відходів, отриманих з такого лікарського засобу, якщо доцільно.

7. власника дозволу на реалізацію.

8. номер (номери) дозволу на реалізацію.

9. дату надання першого дозволу на реалізацію або продовження строку дії дозволу.

10. дату перегляду тексту.

11. для радіофармацевтичних препаратів - повні дані щодо дозиметрії внутрішнього радіаційного випромінення.

12. для радіофармацевтичних препаратів - додаткові детальні інструкції для виготовлення екстемпорального препарату і контролю якості такого препарату та, де це доречно, максимальний строк зберігання, протягом якого будь-який проміжний препарат, такий як елюат або готовий до застосування фармацевтичний засіб, відповідатиме своїм специфікаціям.

Для отримання дозволу згідно зі статтею 10 включати до короткої характеристики референтного лікарського засобу дані, які стосуються показань до застосування та форм дозування, на які на час введення в обіг генеричного лікарського засобу ще поширювалася дія патентного права, не обов’язково.

Для лікарських засобів, включених до переліку, наведеного у статті 23 Регламенту (ЄС) № 726/2004, коротка характеристика лікарського засобу повинна містити заяву: «Цей лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу». Перед цією заявою наводиться чорний символ, зазначений у статті 23 Регламенту (ЄС) № 726/2004, а після нього - відповідне стандартизоване пояснювальне речення.

Для всіх лікарських засобів необхідно включати стандартний текст з чітким проханням до медичних працівників повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до національної системи надання спонтанних повідомлень, передбаченої статтею 107a(1). Різні способи повідомлення, у тому числі в електронній формі, повинні бути доступними відповідно до другого підпараграфа статті 107a(1).

Стаття 12

1. Заявник повинен забезпечити, щоб перед поданням компетентним органам детальних характеристик, передбачених останнім підпараграфом статті 8(3), вони були складені та підписані експертами, що мають необхідні технічні або професійні кваліфікації, які повинні бути викладені у стислому резюме.

2. Особи, які мають технічну та професійну кваліфікацію, передбачену параграфом 1, повинні обґрунтувати будь-яке використання наукової літератури відповідно до статті 10a згідно з умовами, визначеними у додатку I.

3. Детальні характеристики є частиною пакету документів, який заявник подає компетентним органам.

ГЛАВА 2
Особливі положення, застосовні до гомеопатичних лікарських засобів

Стаття 13

1. Держави-члени повинні забезпечити, щоб гомеопатичні лікарські засоби, виготовлені та введені в обіг у межах Співтовариства, були зареєстровані або дозволені відповідно до статей 14, 15 і 16, окрім випадків, коли на такі лікарські засоби поширюється дія реєстрації чи дозволу, наданих згідно з національним законодавством станом на 31 грудня 1993 року або до цієї дати. У випадку реєстрацій необхідно застосовувати статтю 28 і статтю 29(1) - (3).

2. Держави-члени повинні встановити спеціальну спрощену процедуру реєстрації гомеопатичних лікарських засобів, зазначених у статті 14.

Стаття 14

1. Особливу спрощену процедуру реєстрації застосовують тільки до гомеопатичних лікарських засобів, які відповідають усім таким вимогам:

- вони приймаються перорально або застосовуються зовнішньо;

- на маркованні лікарського засобу або у будь-якій пов’язаній з ним інформації не зазначені жодні конкретні терапевтичні показання;

- ступінь розведення є достатнім, щоб гарантувати безпеку лікарського засобу; зокрема, лікарський засіб не може містити більше однієї частини на 10 000 маткового розчину або більше 1/100 найменшої застосовної в алопатії дози стосовно діючих речовин, присутність яких в алопатичному лікарському засобі вимагає обов’язкового пред’явлення рецепта лікаря.

Відповідно до статті 121а Комісія уповноважена ухвалювати делеговані акти, що вносять зміни до третього абзацу першого підпараграфа, якщо це підтверджено новими науковими доказами.

На момент реєстрації держави-члени повинні визначити класифікацію для відпуску лікарського засобу.

2. Критерії і регламент роботи, передбачені статтею 4(4), статтею 17(1) і статтями 22 - 26, 112, 116 та 125, за аналогією застосовують до особливої спрощеної процедури реєстрації гомеопатичних лікарських засобів, за винятком підтвердження терапевтичної ефективності.

Стаття 15

Заявка на особливу спрощену реєстрацію може охоплювати низку лікарських засобів, отриманих із однієї й тієї самої гомеопатичної сировини або видів гомеопатичної сировини. До заявки додаються такі документи для підтвердження, зокрема, фармацевтичної якості та однорідності партій відповідних засобів:

- наукова назва або інша наведена у фармакопеї назва гомеопатичної сировини або видів гомеопатичної сировини, а також зазначення різних шляхів введення, лікарських форм та ступеня розведення, які підлягають реєстрації,

- досьє з описом способів отримання і контролю гомеопатичної сировини або видів сировини, а також обґрунтуванням її/їх гомеопатичного застосування, на підставі відповідної бібліографії,

- пакет документів щодо виробництва і контролю для кожної лікарської форми та опис способу розведення і потенціювання,

- дозвіл на виробництво відповідного лікарського засобу;

- копії всіх реєстрацій чи дозволів, отриманих щодо того самого лікарського засобу в інших державах- членах,

- один чи декілька макетів зовнішнього паковання і первинного паковання лікарських засобів, які підлягають реєстрації,

- інформація про стабільність лікарського засобу.

Стаття 16

1. Надання дозволу на гомеопатичні лікарські засоби, окрім зазначених у статті 14(1), та їх маркування здійснюється відповідно до статей 8, 10, 10а, 10b, 10с і 11.

2. Держава-член може запроваджувати або зберігати на своїй території спеціальні правила проведення доклінічних тестувань і клінічних випробувань гомеопатичних лікарських засобів, окрім зазначених у статті 14(1), згідно з принципами та особливостями практики гомеопатії у такій державі- члені.

У такому випадку така держава-член повинна повідомити Комісію про чинні спеціальні правила.

3. Розділ IX застосовують до гомеопатичних лікарських засобів, окрім тих, що зазначені у статті 14(1).

ГЛАВА 2a
Особливі положення, застосовні до традиційних лікарських засобів рослинного походження

Стаття 16a

1. Цією статтею встановлюється спрощена процедура реєстрації (далі - «реєстрація традиційного застосування») для лікарських засобів рослинного походження, які відповідають усім зазначеним нижче критеріям:

(a) показання до їх застосування відповідають виключно традиційним лікарським засобам рослинного походження, які завдяки своєму складу та меті призначені та розроблені для застосування без нагляду лікаря для діагностичних цілей або для призначення чи моніторингу лікування;

(b) вони призначені виключно для введення відповідно до зазначеної сили дії та дозування;

(c) вони є препаратами перорального застосування, зовнішнього застосування та/або препаратами для інгаляції;

(d) період традиційного застосування, встановлений у статті 16c(1)(c), закінчився;

(e) дані про традиційне застосування лікарського засобу є достатніми; зокрема, засіб не є шкідливим у визначених умовах застосування, а фармакологічна дія або ефективність лікарського засобу є переконливими з огляду на довготривале застосування і досвід.

2. Незважаючи на статтю 1(30), присутність у лікарському засобі рослинного походження вітамінів або мінералів, безпека яких належним чином підтверджується документально, не повинна вливати на відповідність засобу необхідним для реєстрації критеріям згідно з параграфом 1, за умови, що дія вітамінів або мінералів є допоміжною до дії активних інгредієнтів рослинного походження стосовно вказаних заявлених показань для застосування.

3. Проте у випадках, коли компетентні органи вважають, що традиційний лікарський засіб рослинного походження відповідає критеріям для надання дозволу відповідно до статті 6 або реєстрації на підставі статті 14, положення цієї глави не застосовують.

Стаття 16b

1. Заявник і власник реєстрації повинні мати осідок у Співтоваристві.

2. Для отримання реєстрації традиційного застосування заявник повинен подати заявку компетентному органу відповідної держави-члена.

Стаття 16c

1. До заявки необхідно додати:

(a) відомості та документи:

(i) зазначені у статті 8(3)(a) - (h), (j) та (k);

(ii) результати фармацевтичних тестувань, що передбачені другим абзацом статті 8(3)(i);

(iii) коротку характеристику лікарського засобу без даних, зазначених у статті 11(4);

(iv) у випадку комбінацій, зазначених у статті 1(30) або статті 16a(2), інформацію, що передбачена статтею 16a(1)(e) і стосується комбінації як такої; якщо окремі активні інгредієнти є недостатньо відомими, дані повинні також стосуватися окремих активних інгредієнтів;

(b) будь-який дозвіл або реєстрація, отримані заявником в іншій державі-члені або третій країні для введення лікарського засобу в обіг, а також дані про будь-яке рішення про відмову у дозволі або реєстрації, незалежно від того, чи то у Співтоваристві, чи в третій країні, та підстави для будь- якого такого рішення;

(c) бібліографічний або експертний висновок про те, що відповідний лікарський засіб або подібний засіб знаходився у медичному застосуванні протягом щонайменше 30 років до дати подання заявки, у тому числі протягом щонайменше 15 років на території Співтовариства. На вимогу держави-члена, у якій була подана заявка на реєстрацію традиційного застосування, Комітет з лікарських засобів рослинного походження повинен скласти висновок про відповідність доказів щодо довготривалого застосування такого засобу або подібного засобу. Держава-член повинна подати відповідну документацію, що підтверджує передачу на розгляд;

(d) бібліографічний огляд даних з безпеки разом з експертним звітом і, якщо цього вимагає компетентний орган, на додаткову вимогу, даними, необхідними для оцінювання безпеки лікарського засобу.

Додаток I за аналогією застосовують до відомостей і документів, зазначених у пункті (a).

2. Подібний засіб, зазначений у параграфі 1(c), характеризується такими ж самими активними інгредієнтами, незалежно від використовуваних допоміжних речовин, таким самим або подібним цільовим призначенням, еквівалентною силою дії та дозуванням, а також таким самим або подібним шляхом введення, що і лікарський засіб, щодо якого подається заявка.

3. Вимога продемонструвати медичне застосування за період 30 років, передбачена параграфом 1(c), вважається виконаною, навіть якщо реалізація засобу здійснювалася без наявності спеціального дозволу. Вона також вважається виконаною, якщо число або кількість інгредієнтів лікарського засобу протягом такого періоду зменшилась.

4. Якщо засіб застосовувався у Співтоваристві менше 15 років, але відповідає іншим критеріям для спрощеної реєстрації, держава-член, де була подана заявка на реєстрацію традиційного застосування, повинна передати засіб на розгляд Комітету з лікарських засобів рослинного походження. Держава-член повинна подати відповідну документацію, що підтверджує передачу на розгляд.

Комітет розглядає, чи повністю дотримані інші критерії для спрощеної реєстрації, передбачені статтею 16а. Якщо Комітет вважає за можливе, він повинен укласти передбачену статтею 16h(3) монографію лікарських рослин Співтовариства, яку держава-член повинна враховувати під час ухвалення остаточного рішення.

Стаття 16d

1. Без обмеження статті 16h(1), главу 4 розділу III застосовують за аналогією до реєстрацій, наданих відповідно до статті 16a, за умови, що:

(a) монографія лікарських рослин Співтовариства була укладена відповідно до статті 16h(3); або

(b) лікарський засіб рослинного походження складається з рослинних субстанцій, препаратів або їх комбінацій, що наведені у переліку, зазначеному в статті 16f.

2. Щодо інших лікарських засобів рослинного походження, зазначених у статті 16a, під час оцінювання заявки на реєстрацію традиційного застосування кожна держава-член повинна належним чином враховувати реєстрації, надані іншою державою-членом відповідно до цієї глави.

Стаття 16e

1. У реєстрації традиційного застосування буде відмовлено, якщо заявка не відповідає статтям 16a, 16b або 16c, або у разі виконання щонайменше однієї з таких умов:

(a) якісний та/або кількісний склад не відповідає заявленому;

(b) показання до застосування не відповідають умовам, встановленим у статті 16a;

(c) засіб може бути шкідливим за нормальних умов застосування;

(d) дані щодо традиційного застосування є недостатніми, особливо якщо фармакологічна дія або ефективність не є переконливими з огляду на довготривале застосування і досвід;

(e) фармацевтична якість достатньо не продемонстрована.

2. Компетентні органи держав-членів повинні повідомляти заявника, Комісію та будь-який компетентний орган, який цього вимагає, про будь-яке рішення, яке вони ухвалюють про відмову у реєстрації традиційного застосування, та про підстави такої відмови.

Стаття 16f

1. Перелік рослинних субстанцій, препаратів та їх комбінацій для використання у традиційних лікарських засобах рослинного походження необхідно визначити відповідно до процедури, зазначеної у статті 121(2). Перелік повинен містити, стосовно кожної рослинної субстанції, показання до застосування, встановлену силу дії та дозування, шлях введення та будь-яку іншу інформацію, необхідну для безпечного застосування рослинної субстанції як традиційного лікарського засобу.

2. Якщо заявка на реєстрацію традиційного застосування стосується рослинної субстанції, препарату або їх комбінації, що містяться у зазначеному в параграфі 1 переліку, дані, вказані в статті 16c(1)(b)(c) і (d), надавати не потрібно. Статтю 16e(1)(c) і (d) не застосовують.

3. Якщо рослинну субстанцію, препарат або їх комбінацію більше не включають до передбаченого параграфом 1 переліку, реєстрації на підставі параграфа 2 для лікарських засобів рослинного походження, що містять цю субстанцію, необхідно відкликати, окрім тих випадків, коли зазначені у статті 16c(1) відомості та документи були подані протягом трьох місяців.

Стаття 16g

1. Статтю 3(1) і (2), статтю 4(4), статтю 6(1), статтю 12, статтю 17(1), статті 19, 20, 23, 24, 25, 40 - 52, 70 - 85, 101 - 108b, статтю 111(1) і (3), статті 112, 116, 117, 118, 122, 123, 125, другий параграф статті 126 і статтю 127 цієї Директиви, а також Директиву Комісії 2003/94/ЄС від 8 жовтня 2003 року щодо принципів і настанов для належної виробничої практики щодо лікарських засобів для медичного застосування і досліджуваних лікарських засобів для медичного застосування (-9) застосовують за аналогією до реєстрації традиційного застосування, що здійснюється відповідно до цієї глави.

2. На додаток до вимог статей 54 - 65, будь-яке марковання та листівка-вкладка для користувача повинні містити заяву про те, що:

(a) засіб є традиційним лікарським засобом рослинного походження для застосування згідно з спеціальним показанням(и) виключно на основі довготривалого застосування; та

(b) користувач повинен проконсультуватися з лікарем або кваліфікованим спеціалістом у сфері охорони здоров’я, якщо під час застосування лікарського засобу симптоми зберігаються або виникають побічні ефекти, що не зазначені у листівці-вкладці.

Держава-член може вимагати, щоб на маркованні і в листівці-вкладці також зазначали характер відповідної традиційності засобу.

3. На додаток до вимог статей 86 - 99, будь-яка реклама лікарського засобу, зареєстрованого відповідно до цієї глави, повинна містити таку заяву: Традиційний лікарський засіб рослинного походження для застосування згідно зі спеціальними показаннями виключно на основі довготривалого застосування.

Стаття 16h

1. Цим документом створюється Комітет з лікарських засобів рослинного походження. Такий Комітет є частиною Агентства та має зазначену нижче компетенцію:

(a) щодо спрощеної реєстрації:

- виконувати завдання, що випливають зі статті 16c(1) і (4);

- виконувати завдання, що випливають зі статті 16d;

- готувати проект переліку рослинних субстанцій, препаратів та їх комбінацій, як зазначено у статті 16f(1); та

- укладати монографії традиційних лікарських засобів рослинного походження Співтовариства, як зазначено в параграфі 3 цієї статті;

- щодо дозволів на лікарські засоби рослинного походження, укладати монографії лікарських рослин Співтовариства для лікарських засобів рослинного походження, як зазначено в параграфі 3 цієї статті;

(c) щодо передачі на розгляд до Агентства відповідно до глави 4 розділу III стосовно лікарських засобів рослинного походження, як зазначено у статті 16a, виконувати завдання, встановлені у статті 32;

(d) якщо інші лікарські засоби, що містять рослинні субстанції, передаються на розгляд Агентству відповідно до глави 4 розділу III, надавати висновок про рослинну субстанцію, де це доречно.Зрештою, Комітет з лікарських засобів рослинного походження повинен виконувати будь-які інші завдання, покладені на нього відповідно до законодавства Співтовариства.

Необхідно забезпечити належну координацію з Комітетом лікарських засобів, призначених для використання людиною, за допомогою процедури, що має визначатися виконавчим директором Агентства відповідно до статті 57(2) Регламенту (ЄЕС) № 2309/93.

2. Кожна держава-член повинна призначити, на трирічний строк з можливістю повторного призначення, одного члена та одного заступника члена Комітету з лікарських засобів рослинного походження.

Заступники повинні представляти членів і голосувати від їх імені у разі відсутності останніх. Членів і заступників необхідно обирати з урахуванням їхньої ролі та досвіду в оцінюванні лікарських засобів рослинного походження; при цьому вони повинні представляти компетентні національні органи.

Зазначений Комітет може кооптувати щонайбільше п’ять додаткових членів, обраних на підставі їхньої спеціальної наукової компетенції. Цих членів призначають строком на три роки, з можливістю повторного призначення, і вони не повинні мати заступників.

З метою кооптування таких членів зазначений Комітет повинен визначити спеціальну додаткову наукову компетенцію додаткового члена(ів). Кооптованих членів обирають серед експертів, кандидатури яких були запропоновані державами-членами або Агентством.

Членів зазначеного Комітету можуть супроводжувати експерти в конкретних наукових або технічних галузях.

3. Комітет з лікарських засобів рослинного походження повинен укладати монографії лікарських рослин Співтовариства для лікарських засобів рослинного походження стосовно застосування статті 10(1)(a)(ii), а також традиційних лікарських засобів рослинного походження. Зазначений Комітет повинен виконувати інші обов’язки, покладені на нього положеннями цієї глави та іншим законодавством Співтовариства.

Якщо монографії лікарських рослин Співтовариства у розумінні цього параграфа були укладені, держави-члени повинні брати їх до уваги під час розгляду заявки. Якщо жодна така монографія лікарських рослин Співтовариства ще не була укладена, можна покликатися на інші відповідні монографії, публікації або дані.

У випадку укладення нових монографій лікарських рослин Співтовариства власник реєстрації повинен розглянути необхідність внесення відповідних змін до реєстраційного досьє. Власник дозволу на реалізацію повинен повідомляти компетентний орган відповідної держави-члена про будь-яку таку зміну.

Монографії лікарських рослин необхідно оприлюднювати.

4. Загальні положення Регламенту (ЄЕС) № 2309/93, що стосуються Комітету лікарських засобів, призначених для використання людиною, застосовують за аналогією до Комітету з лікарських засобів рослинного походження.

Стаття 16i

До 30 квітня 2007 року Комісія повинна подати Європейському Парламенту і Раді звіт про застосування положень цієї глави.

Звіт повинен містити оцінку можливого поширення реєстрації традиційного застосування на інші категорії лікарських засобів.

ГЛАВА 3
Процедури, що стосуються дозволу на реалізацію

Стаття 17

1. Держави-члени повинні вживати всіх відповідних заходів для забезпечення завершення процедури надання дозволу на реалізацію на лікарські засоби протягом щонайбільше 210 днів після подання дійсної заявки.

Заявки на отримання дозволу на реалізацію у двох або більше державах-членах для одного й того ж лікарського засобу необхідно подавати відповідно до статей 28 - 39.

2. Якщо державі-члену стає відомо, що інша заявка на отримання дозволу на реалізацію того самого лікарського засобу розглядається в іншій державі-члені, така держава-член повинна відмовити в оцінюванні заявки та повідомити заявника про застосування статей 28 - 39.

Стаття 18

Якщо державу-члена поінформували відповідно до статті 8(3)(l) про те, що інша держава-член надала дозвіл на лікарський засіб, який є предметом заявки на отримання дозволу на реалізацію у відповідній державі-члені, вона повинна відхилити заявку, окрім випадків, коли вона була подана відповідно до статей 28 - 39.

Стаття 19

З метою розгляду заявки, поданої відповідно до статей 8, 10, 10a, 10b і 10c, компетентний орган держави-члена:

1. повинен перевірити, чи дані, надані на підтвердження заявки, відповідають вищезазначеним статтям 8, 10, 10a, 10b і 10c, а також перевірити, чи дотримані умови надання дозволу для введення лікарських засобів в обіг (дозвіл на реалізацію).

2. може подати лікарський засіб, його вихідні матеріали та, за необхідності, його проміжні продукти або інші складові матеріали для дослідження Офіційною лабораторією з контролю лікарських засобів або лабораторією, призначеною державою-членом для таких цілей, для забезпечення задовільного рівня методів контролю, застосовних виробником та описаних у відомостях, які додають до заявки відповідно до статті 8(3)(h).

3. може, де це доречно, вимагати від заявника доповнити відомості, які додають до заявки, щодо пунктів, наведених у статтях 8(3), 10, 10a, 10b і 10c. Якщо компетентний орган користується цією можливістю, встановлені у статті 17 строки необхідно призупинити до моменту надання запитуваної додаткової інформації. Аналогічно, ці строки необхідно призупинити на період часу, який заявнику надають, де це доречно, для надання усного або письмового пояснення.

Стаття 20

Держави-члени повинні вживати всіх відповідних заходів для забезпечення того, щоб:

(a) компетентні органи перевіряли спроможність виробників та імпортерів лікарських засобів, що походять з третіх країн, здійснювати виробництво згідно з відомостями, наданими на підставі статті 8(3)(d), та/або здійснювати заходи контролю відповідно до методів, описаних у відомостях, які додають до заявки відповідно до статті 8(3)(h);

(b) компетентні органи могли дозволити виробникам та імпортерам лікарських засобів, що походять з третіх країн, у виправданих випадках доручати здійснення окремих етапів виробництва та/або окремих заходів контролю, передбачених пунктом (a), третім особам; у таких випадках компетентні органи повинні також проводити перевірки у призначеному закладі.

Стаття 21

1. У випадку надання дозволу на реалізацію компетентні органи відповідної держави-члена повинні поінформувати його власника про затверджену ним коротку характеристику засобу.

2. Компетентні органи повинні вживати всіх необхідних заходів для забезпечення відповідності інформації, яка надається в короткій характеристиці, інформації, отриманій під час або після надання дозволу на реалізацію.

3. Національні компетентні органи повинні невідкладно оприлюднювати дозвіл на реалізацію разом з листівкою-вкладкою, короткою характеристикою засобу і будь-якими умовами, встановленими відповідно до статей 21a, 22 та 22a, а також з будь-якими кінцевими термінами виконання таких умов для кожного лікарського засобу, для якого вони надали дозвіл.

4. Національні компетентні органи складають звіт про результати оцінювання та надають коментарі до пакету документів стосовно результатів фармацевтичних і доклінічних тестувань, клінічних випробувань, системи управління ризиками і системи фармаконагляду відповідного лікарського засобу. Звіт за результатами оцінювання оновлюється кожного разу, коли з’являється нова інформація, що має важливе значення для оцінки якості, безпечності чи ефективності такого лікарського засобу.

Після видалення будь-якої інформації, що носить комерційний конфіденційний характер, національні компетентні органи повинні невідкладно оприлюднити звіт про результати оцінювання разом з підставами їхнього висновку. Обґрунтування необхідно надавати окремо для кожного показання до застосування, щодо якого подається заявка.

Публічний звіт про результати оцінювання повинен містити коротку характеристику, написану у зрозумілий для громадськості спосіб. Зокрема, коротка характеристика повинна містити розділ, що стосується умов застосування лікарського засобу.

Стаття 21a

На додаток до встановлених у статті 19 положень, дозвіл на реалізацію лікарського засобу може надаватися з урахуванням однієї або кількох таких умов:

(a) вжиття певних заходів для забезпечення включення безпечного застосування лікарського засобу до системи управління ризиками;

(b) проведення досліджень безпеки після надання дозволу;

(c) виконання зобов’язань щодо записування або звітування про підозрювані побічні реакції, що є жорсткішими ніж ті, що передбачені розділом IX;

(d) будь-які інші умови або обмеження щодо безпечного та ефективного застосування лікарського засобу;

(e) існування належної системи фармаконагляду;

(f) проведення досліджень ефективності після надання дозволу у випадку виявлення занепокоєнь щодо деяких аспектів ефективності лікарського засобу, які можна вирішити лише після введення лікарського засобу в обіг. Таке зобов’язання щодо проведення зазначених досліджень ґрунтується на делегованих актах, ухвалених відповідно до статті 22b, враховуючи наукові настанови, зазначені у статті 108a.

У разі необхідності, дозвіл на реалізацію повинен встановлювати кінцеві терміни виконання цих умов.

Стаття 22

За виняткових обставин та після консультації з заявником дозвіл на реалізацію може бути наданий за певних умов, зокрема пов’язаних з безпекою лікарського засобу, повідомленням національних компетентних органів про будь-який інцидент, пов’язаний з його застосуванням, та діями, яких необхідно вживати.

Дозвіл на реалізацію може надаватися лише якщо заявник може довести, що в силу об’єктивних причин, які можна перевірити, він не в змозі надати вичерпні дані про ефективність і безпеку лікарського засобу за нормальних умов застосування, і повинен ґрунтуватися на одній з підстав, викладених в додатку I.

Продовження дії дозволу на реалізацію повинно бути пов’язане зі щорічним повторним оцінюванням цих умов.

Стаття 22a

1. Після надання дозволу на реалізацію національний компетентний орган може зобов’язати власника дозволу на реалізацію:

(a) проводити дослідження безпеки після надання дозволу, якщо виникають занепокоєння щодо ризиків дозволеного лікарського засобу. Якщо такі ж занепокоєння стосуються більше ніж одного лікарського засобу, національний компетентний орган, після консультацій з Комітетом з оцінювання ризиків фармаконагляду, повинен заохотити відповідних власників дозволу на реалізацію провести спільне дослідження безпеки після надання дозволу;

(b) проводити дослідження ефективності після надання дозволу, якщо розуміння захворювання або клінічної методології вказує на те, що попередні оцінки ефективності можуть потребувати суттєвого перегляду. Зобов’язання щодо проведення дослідження ефективності після надання дозволу ґрунтується на делегованих актах, ухвалених відповідно до статті 22b, враховуючи при цьому наукові настанови, зазначені у статті 108a.

Накладення такого зобов’язання повинне бути належним чином обґрунтоване, повідомлене у письмовій формі і повинно містити цілі та строки для подання і проведення дослідження.

2. Національний компетентний орган повинен надати власнику дозволу на реалізацію можливість представити письмові спостереження у відповідь на накладення зобов’язання протягом визначеного ним строку, якщо власник дозволу на реалізацію подає такий запит протягом 30 днів з моменту отримання письмового повідомлення про зобов’язання.

3. На підставі письмових спостережень, поданих власником дозволу на реалізацію, національний компетентний орган повинен скасувати або підтвердити зобов’язання. Якщо національний компетентний орган підтверджує зобов’язання, до дозволу на реалізацію необхідно внести зміни для включення до нього зобов’язання як однієї з умов дозволу на реалізацію, а також необхідно відповідно оновити систему управління ризиками.

Стаття 22b

1. З метою визначення ситуацій, у яких може вимагатися дослідження ефективності після отримання дозволу відповідно до статей 21a та 22a цієї Директиви, Комісія може ухвалювати, за допомогою делегованих актів відповідно до статті 121a та з урахуванням умов статей 121b і 121c, інструменти, що доповнюють положення статей 21a та 22a.

2. Під час ухвалення таких делегованих актів Комісія повинна діяти відповідно до положень цієї Директиви.

Стаття 22c

1. Власник дозволу на реалізацію повинен включити будь-які умови, передбачені у статтях 21a, 22 або 22a, до своєї системи управління ризиками.

2. Держави-члени повинні інформувати Агентство про дозволи на реалізацію, які вони надали відповідно до умов статей 21a, 22 або 22a.

Стаття 23

1. Після надання дозволу на реалізацію власник дозволу на реалізацію повинен враховувати стосовно методів виробництва і контролю, передбачених статтею 8(3)(d) і (h), науково-технічний прогрес і вносити будь-які зміни, які можуть знадобитися для забезпечення виготовлення та перевірки лікарського засобу за допомогою загальноприйнятих наукових методів.

Такі зміни повинні затверджуватися компетентним органом відповідної держави-члена.

2. Власник дозволу на реалізацію повинен негайно надавати національному компетентному органу будь-яку нову інформацію, що може мати наслідком внесення змін і доповнень до відомостей або документів, зазначених у статті 8(3), статтях 10, 10a, 10b і 11, або статті 32(5) чи додатку I.

Зокрема, власник дозволу на реалізацію повинен негайно інформувати національний компетентний орган про будь-яку заборону або обмеження, накладені компетентними органами будь-якої країни, в якій лікарський засіб введений в обіг, і про будь-яку іншу нову інформацію, яка може вплинути на оцінювання користі і ризиків відповідного лікарського засобу. Інформація повинна включати як позитивні, так і негативні результати клінічних випробувань або інших досліджень щодо всіх показань для застосування та груп населення, незалежно від їх включення до дозволу на реалізацію, а також дані про застосування лікарського засобу, якщо таке застосування виходить за рамки умов дозволу на реалізацію.

3. Власник дозволу на реалізацію повинен забезпечити оновлення інформації про засіб відповідно до сучасних наукових знань, включаючи висновки за результатами оцінювання та рекомендації, опубліковані на веб-порталі Європейських лікарських засобів, створеному відповідно до статті 26 Регламенту (ЄС) № 726/2004.

4. Щоб мати можливість постійно оцінювати співвідношення ризик/користь, національний компетентний орган може в будь-який час звернутися до власника дозволу на реалізацію із запитом надати дані, які підтверджують, що співвідношення ризик/користь залишається сприятливим. Власник дозволу на реалізацію повинен надавати вичерпну та невідкладну відповідь на будь-який такий запит.

Національний компетентний орган може в будь-який час звернутися до власника дозволу на реалізацію із запитом надати копію майстер-файлу системи фармаконагляду. Власник дозволу на реалізацію повинен подати копію не пізніше 7 днів після отримання запиту.

Стаття 23a

Після надання дозволу на реалізацію власник такого дозволу повинен поінформувати компетентний орган держави-члена, у якій наданий дозвіл, про дату фактичного введення в обіг лікарського засобу для застосування людиною у такій державі-члені, беручи до уваги різні дозволені форми випуску.

Якщо введення засобу в обіг у державі-члені тимчасово або повністю припиняється, власник дозволу на реалізацію повинен повідомити про це компетентний орган такої держави-члена. Окрім виняткових обставин, таке повідомлення повинно бути зроблене не менше ніж за два місяці до припинення обігу засобу. Власник дозволу на реалізацію повинен повідомити компетентному органу підстави для такої дії відповідно до статті 123(2).

На вимогу компетентного органу, зокрема в контексті фармакологічного нагляду, власник дозволу на реалізацію повинен надати компетентному органу всі дані щодо обсягів продажів лікарського засобу та будь-яку інформацію щодо обсягів виписаних рецептів, якою він володіє.

Стаття 23b

1. Зміни відносять до різних категорій, залежно від рівня ризику для громадського здоров’я та потенціального впливу на якість, безпечність та ефективність відповідного лікарського засобу. Такі категорії сягають від змін до умов дозволу на реалізацію, що мають найвищий потенційний вплив на якість, безпечність та ефективність лікарського засобу, до змін, що не мають такого впливу, або вплив яких є мінімальним.

2. Процедури перевірки заявок на внесення змін повинні бути пропорційними до пов’язаного з ними ризику та впливу. Такі процедури сягають від процедур, що дозволяють імплементацію лише після схвалення на підставі всебічної наукової оцінки до процедур, що дозволяють невідкладну імплементацію та подальшу нотифікацію власником дозволу на реалізацію компетентного органу.

2a. Комісія повинна мати повноваження ухвалювати делеговані акти відповідно до статті 121a для доповнення цієї директиви:

(a) що визначають категорії, на які поділяють зміни; та

(b) що визначають процедури для розгляду заявок на внесення змін до умов дозволів на реалізацію.

3. Під час ухвалення делегованих заходів, зазначених у цій статті, Комісія повинна докладати зусиль для забезпечення можливості подання єдиної заявки щодо однієї або більше ідентичних змін, внесених до умов різних дозволів на реалізацію.

4. Держава-член може продовжувати застосовувати національні положення, застосовні на момент набуття чинності Регламентом Комісії (ЄС) № 1234/2008 (-10) щодо внесення змін до дозволів на реалізацію, наданих до 1 січня 1998 року на лікарські засоби, дозволені лише у такій державі-члені. У випадку, якщо на лікарський засіб, на який поширюються національні положення відповідно до цієї статті, надається дозвіл на реалізацію в іншій державі-члені, з такої дати Регламент (ЄС) № 1234/2008 повинен застосовуватися також і до такого лікарського засобу.

5. Якщо держава-член ухвалює рішення про продовження застосування національних положень відповідно до параграфа 4, вона повинна повідомити про це Комісію. Якщо повідомлення не буде надіслано до 20 січня 2011 року, необхідно застосовувати Регламент (ЄС) № 1234/2008.

Стаття 24

1. Без обмеження параграфів 4 і 5, дозвіл на реалізацію є дійсним протягом п’яти років.

2. Через п’ять років строк дії дозволу на реалізацію може бути продовжено на підставі повторного оцінювання співвідношення ризик/користь компетентним органом держави-члена, що надає дозвіл.

Для цього власник дозволу на реалізацію повинен надати національному компетентному органу консолідовану версію пакету документів щодо якості, безпеки та ефективності, що включає оцінку даних, які містяться у звітах про підозрювані побічні реакції та періодичних оновлюваних звітах з безпеки, що подаються відповідно до розділу IX, та інформацію про всі зміни, внесені з моменту надання дозволу на реалізацію, щонайменше за 9 місяців до закінчення строку дії дозволу на реалізацію відповідно до параграфа 1.

3. Після продовження строку дії дозвіл на реалізацію є чинним упродовж необмеженого періоду, окрім випадків, коли з обґрунтованих причин, пов’язаних з фармаконаглядом, у тому числі через недостатню кількість пацієнтів, які отримували лікування відповідним лікарським засобом, національний компетентний орган ухвалює рішення про продовження строку дії дозволу на реалізацію на п’ять років відповідно до параграфа 2.

4. Будь-який дозвіл на реалізацію, після надання якого протягом трьох років не здійснюється фактичне введення дозволеного засобу в обіг у державі-члені, в якій такий дозвіл було надано, втрачає свою чинність.

5. Якщо дозволений засіб, який було раніше введено в обіг у державі-члені, яка надала дозвіл, більше фактично не присутній на ринку протягом трьох років поспіль, дозвіл на такий засіб втрачає свою чинність.

6. За виняткових обставин та на підставах забезпечення громадського здоров’я компетентний орган може надати звільнення від дії параграфів 4 і 5. Такі звільнення повинні бути належним чином обґрунтовані.

Стаття 25

Дозвіл на реалізацію не впливає на цивільну та кримінальну відповідальність виробника і, у відповідних випадках, власника дозволу на реалізацію.

Стаття 26

1. У наданні дозволу на реалізацію необхідно відмовити, якщо після перевірки відомостей і документів, перелічених у статтях 8, 10, 10a, 10b і 10c, стає зрозуміло, що:

(a) співвідношення ризик/користь не вважається сприятливим; або

(b) його терапевтична ефективність недостатньо обґрунтована заявником; або

(c) його якісний та кількісний склад не відповідає заявленому.

2. У наданні дозволу на реалізацію так само необхідно відмовити, якщо будь-які відомості або документи, подані на підтвердження заявки, не відповідають вимогам статей 8, 10, 10a, 10b і 10c.

3. Заявник або власник дозволу на реалізацію відповідають за точність поданих документів і даних.

Стаття 27

1. Необхідно створити координаційну групу для таких цілей:

(a) розгляд будь-якого питання, що стосується дозволу на реалізацію лікарського засобу у двох або більше державах-членах відповідно до процедур, встановлених у главі 4;

(b) розгляд питань, що стосуються фармаконагляду за лікарськими засобами, дозволеними державами членами, відповідно до статей 107c, 107e, 107g, 107k та 107q;

(c) розгляд питань, що стосуються внесення змін до дозволів на реалізацію, наданих державами- членами, відповідно до статті 35(1).

Агентство забезпечує роботу секретаріату координаційної групи.

Для виконання своїх завдань з фармаконагляду, у тому числі для затвердження систем управління ризиками і моніторингу їхньої ефективності, координаційна група повинна покладатися на наукове оцінювання і рекомендації Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду, передбачені статтею 56(1) (aa) Регламенту (ЄС) № 726/2004.

2. Координаційна група повинна складатися з одного представника від кожної держави-члена, якого призначають строком на 3 роки з можливістю повторного призначення. Держави-члени можуть призначити заступника строком на 3 роки з можливістю повторного призначення. Члени координаційної групи можуть домовитися про участь експертів.

Для виконання своїх завдань члени координаційної групи та експерти повинні покладатися на наукові та регуляторні ресурси, доступні національним компетентним органам. Кожен національний компетентний орган повинен здійснювати моніторинг рівня компетентності проведених оцінювань і сприяти діяльності призначених членів та експертів координаційної групи.

Статтю 63 Регламенту (ЄС) № 726/2004 застосовують до координаційної групи у контексті прозорості та незалежності її членів.

3. Координаційна група складає власний внутрішній регламент, який набуває чинності після схвального висновку Комісії. Такий внутрішній регламент повинен бути оприлюднений.

4. Виконавчий директор Агентства або його представник і представники Комісії мають право відвідувати всі засідання координаційної групи.

5. Члени координаційної групи повинні забезпечити належну координацію між завданнями такої групи та роботою національних компетентних органів, у тому числі консультативних органів, які займаються дозволами на реалізацію.

6. Якщо інше не передбачено у цій Директиві, представлені в координаційній групі держави-члени повинні докладати всіх зусиль для досягнення консенсусу щодо дій, яких необхідно вживати. Якщо досягти такого консенсусу неможливо, перевага повинна надаватися позиції більшості держав-членів, представлених у координаційній групі.

7. Члени координаційної групи зобов’язані, навіть після припинення їхніх обов’язків, не розголошувати інформацію, на яку поширюються зобов’язання щодо збереження професійної таємниці.

ГЛАВА 4
Взаємне визнання і децентралізована процедура

Стаття 28

1. Для надання дозволу на реалізацію лікарського засобу у більш ніж одній державі-члені заявник повинен подати заявку на основі ідентичного досьє в таких державах-членах. Досьє повинне містити інформацію і документи, зазначені у статтях 8, 10, 10a, 10b, 10c та 11. Подані документи повинні містити список держав-членів, яких стосується заявка.

Заявник повинен подати запит до однієї держави-члена, щоб вона діяла як «референтна держава-член» та підготувала звіт за результатами оцінювання лікарського засобу згідно з параграфами 2 чи 3.

2. Якщо лікарський засіб вже отримав дозвіл на реалізацію на час подання заявки, відповідні держави- члени визнають дозвіл на реалізацію, наданий референтною державою-членом. Для цього власник дозволу на реалізацію подає запит до референтної держави-члена, щоб вона підготувала звіт за результатами оцінювання лікарського засобу або, за необхідності, оновила наявний звіт за результатами оцінювання. Референтна держава-член повинна підготувати чи оновити звіт за результатами оцінювання протягом 90 днів з моменту отримання дійсної заявки. Звіт за результатами оцінювання разом із затвердженою короткою характеристикою лікарського засобу, маркованням і листівкою-вкладкою надсилається відповідним державам-членам і заявнику.

3. У випадку, якщо на момент подання заявки на лікарський засіб ще не було надано дозвіл на реалізацію, заявник повинен звернутися до референтної держави-члена з проханням підготувати проект звіту за результатами оцінювання, проект короткої характеристики лікарського засобу, проект марковання та листівки-вкладки. Референтна держава-член повинна підготувати проекти цих документів протягом 120 днів з моменту отримання дійсної заявки і надіслати їх відповідним державам- членам і заявнику.

4. Протягом 90 днів після отримання зазначених у параграфах 2 і 3 документів відповідні держави члени повинні затвердити звіт за результатами оцінювання, коротку характеристику лікарського засобу, марковання та листок-вкладку, а також відповідним чином поінформувати про це референтну державу-члена. Референтна держава-член повинна задокументувати згоду всіх сторін, закрити процедуру та відповідним чином поінформувати про це заявника.

5. Кожна держава-член, в якій була подана заявка відповідно до параграфа 1, повинна протягом 30 днів після підтвердження згоди ухвалити рішення згідно із затвердженим звітом про результатами оцінювання, короткою характеристикою лікарського засобу, маркованням та листівкою-вкладкою.

Стаття 29

1. Якщо протягом встановленого у статті 28(4) періоду держава-член не може затвердити звіт за результатами оцінювання, коротку характеристику лікарського засобу, марковання і листок-вкладку з міркувань потенційного серйозного ризику для громадського здоров’я, вона повинна надати детальне пояснення причин своєї позиції референтній державі-члену, іншим відповідним державам-членам і заявнику. Питання, що викликають незгоду, необхідно негайно передати до координаційної групи.

2. Настанови, які ухвалюватиме Комісія, повинні визначати потенційний серйозний ризик для громадського здоров’я.

3. У координаційній групі всі держави-члени, зазначені у параграфі 1, повинні докласти всіх зусиль для досягнення згоди щодо дій, яких необхідно вживати. Вони повинні надати заявнику можливість повідомити свою точку зору в усній або письмовій формі. Якщо протягом 60 днів з моменту передачі питань, що викликають незгоду, держави-члени досягають згоди, референтна держава-член повинна задокументувати таку згоду, закрити процедуру та відповідним чином поінформувати про це заявника. Застосовують статтю 28(5).

4. Якщо протягом 60-денного періоду, встановленого у параграфі 3, держави-члени не досягають згоди, необхідно негайно повідомити про це Агентство для застосування процедури відповідно до статей 32, 33 і 34. Необхідно надати Агентству детальний виклад питань, щодо яких держави-члени не змогли досягти згоди, та причин їх незгоди. Копію необхідно надіслати заявнику.

5. Одразу після того, як заявника поінформували про передачу питання на розгляд Агентства, він повинен негайно надати Агентству копію інформації і документів, що передбачені першим підпараграфом статті 28(1).

6. За обставин, передбачених параграфом 4, держави-члени, які затвердили звіт за результатами оцінювання, проект короткої характеристики лікарського засобу, марковання та листок-вкладку референтної держави-члена, можуть, на запит заявника, надати дозвіл на лікарський засіб без очікування результатів процедури, встановленої у статті 32. У такому випадку наданий дозвіл на реалізацію не повинен впливати на результати такої процедури.

Стаття 30

1. У випадку подання двох або більше заявок відповідно до статей 8, 10, 10a, 10b, 10c та 11 для отримання дозволу на реалізацію на конкретний лікарський засіб, та у випадку ухвалення державами- членами розбіжних рішень щодо надання дозволу на лікарський засіб, його призупинення або відкликання, держава-член, Комісія або заявник чи власник дозволу на реалізацію можуть передати це питання на розгляд Комітету з питань лікарських засобів, призначених для використання людиною, далі - «Комітет», для застосування процедури, встановленої у статтях 32, 33 і 34.

2. Для сприяння гармонізації дозволів на лікарські засоби, дозволені у Співтоваристві, держави-члени повинні щороку надсилати координаційній групі список лікарських засобів, для яких необхідно скласти гармонізовані короткі характеристики.

Координаційна група складає список з урахуванням пропозицій усіх держав-членів і надсилає цей список Комісії.

Комісія або держава-член, за погодженням із Агентством і беручи до уваги позиції заінтересованих сторін, можуть передати такі засоби на розгляд Комітету відповідно до параграфа 1.

Стаття 31

1. В окремих випадках, коли це стосується інтересів Союзу, держави-члени, Комісія, заявник або власник дозволу на реалізацію повинні передати питання на розгляд Комітету для застосування процедури, встановленої у статтях 32, 33 і 34, до ухвалення будь-якого рішення щодо заявки про надання дозволу на реалізацію, його призупинення або відкликання, або щодо внесення будь-яких інших змін до дозволу на реалізацію, у разі необхідності.

Якщо така передача є результатом оцінювання даних, що стосуються фармаконагляду за дозволеним лікарським засобом, питання необхідно передати на розгляд Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду, при цьому можна застосовувати статтю 107j(2). Комітет з оцінювання ризиків фармаконагляду повинен видати рекомендацію відповідно до процедури, встановленої у статті 32. Остаточну рекомендацію необхідно надіслати Комітету з лікарських засобів, призначених для використання людиною, або координаційній групі, залежно від випадку, при цьому застосовуючи процедуру, встановлену у статті 107k.

Проте у випадку дотримання одного з критеріїв, наведених у статті 107i(1), застосовують процедуру, встановлену у статтях 107i - 107k.

Відповідна держава-член або Комісія повинні чітко визначити питання, що передається на розгляд Комітету, а також поінформувати заявника або власника дозволу на реалізацію.

Держави-члени та заявник або власник дозволу на реалізацію повинні надати Комітету всю наявну інформацію, пов’язану з відповідним питанням.

2. Якщо звернення до Комітету стосується низки лікарських засобів або фармакотерапевтичної групи, Агентство може обмежити процедуру певними окремими частинами дозволу на реалізацію.

У такому випадку статтю 35 застосовують до таких лікарських засобів, на які поширюється дія процедури дозволу, зазначеної у цій главі.

Якщо сфера застосування процедури, ініціованої згідно з цією статтею, стосується низки лікарських засобів або фармакотерапевтичної групи, лікарські засоби, дозволені відповідно до Регламенту (ЄС) № 726/2004, які належать до такої низки чи групи, також необхідно включити до процедури.

3. Без обмеження параграфа 1, якщо для охорони громадського здоров’я на будь-якому з етапів процедури необхідно вживати термінових дій, держава-член може призупинити дію дозволу на реалізацію та заборонити застосування відповідного лікарського засобу на своїй території до моменту ухвалення остаточного рішення. Вона повинна поінформувати Комісію, Агентство та інших держав- членів про причини своїх дій не пізніше наступного робочого дня.

4. Якщо сфера застосування процедури, ініційованої згідно з цією статтею, як це визначено відповідно до параграфа 2, включає лікарські засоби, довзолені відповідно до Регламенту (ЄС) № 726/2004, та якщо для охорони громадського здоров’я на будь-якому з етапів процедури необхідно вживати термінових дій, Комісія може призупинити дію дозволів на реалізацію та заборонити застосування відповідних лікарських засобів до моменту ухвалення остаточного рішення. Комісія повинна поінформувати Агентство та держав-членів про причини своїх дій не пізніше наступного робочого дня.

Стаття 32

1. У разі покликання на процедуру, встановлену в цій статті, Комітет повинен розглянути таке питання та надати обґрунтований висновок протягом 60 днів з дати передання питання на його розгляд.

Проте у справах, поданих до Комітету згідно зі статтями 30 і 31, такий період може бути подовжений Комітетом на додатковий період до 90 днів, з урахуванням думок відповідних заявників або власників дозволів на реалізацію.

В екстреному випадку та за пропозицією його голови, Комітет може погодитися на коротший строк.

2. Для розгляду питання Комітет призначає одного зі своїх членів доповідачем. Також Комітет може призначити окремих експертів для надання консультацій зі специфічних питань. При призначенні експертів Комітет визначає їхні завдання та строки для виконання таких завдань.

3. Перед тим, як надати свій висновок, Комітет повинен надати заявнику чи власнику дозволу на реалізацію можливість представити пояснення в усній чи письмовій формі в межах терміну, встановленого Комітетом.

До висновку Комітету додають проект короткої характеристики лікарського засобу та проект тексту марковання і листівки-вкладки.

У разі необхідності Комітет може звернутися до будь-якої іншої особи за інформацією, що стосується справи, яку він розглядає.

Комітет може призупинити перебіг строків, зазначених у параграфі 1, щоб надати заявнику чи власнику дозволу на реалізацію можливість підготувати пояснення.

4. Агентство повинне негайно інформувати заявника або власника дозволу на реалізацію, якщо Комітет приходить до висновку, що:

- заявка не відповідає критеріям надання дозволу, або

- необхідно внести зміни до короткої характеристики лікарського засобу, запропонованої заявником чи власником дозволу на реалізацію згідно зі статтею 11, або

- дозвіл на реалізацію повинен бути наданий за дотримання певних умов, які вважаються необхідними для безпечного й ефективного використання лікарського засобу, в тому числі вимог фармакологічного нагляду, або

- дозвіл на реалізацію повинен бути призупинений, змінений або відкликаний.

Протягом 15 днів після отримання висновку заявник чи власник дозволу на реалізацію повинен повідомити Агентство про свій намір подати запит на перегляд висновку. У такому випадку він повинен надіслати Агентству детальні підстави для такої вимоги протягом 60 днів після отримання висновку.

Протягом 60 днів після отримання підстав для запиту Комітет повинен переглянути свій висновок відповідно до четвертого підпараграфа статті 62(1) Регламенту (ЄС) № 726/2004. Підстави зроблених висновків повинні бути додані до звіту за результатами оцінювання, зазначеного у параграфі 5 цієї статті.

5. Протягом 15 днів після ухвалення Комітетом остаточного висновку Агентство передає його державам-членам, Комісії і заявнику чи власнику дозволу на реалізацію разом зі звітом, який містить опис оцінювання лікарського засобу та з зазначенням підстави зроблених Комітетом висновків.

У разі ухвалення позитивного висновку щодо надання чи збереження дозволу на реалізацію для введення відповідного лікарського засобу в обіг, до висновку необхідно додати такі документи:

(a) проект короткої характеристики лікарського засобу, що передбачена статтею 11;

(b) будь-які умови, що впливають на дозвіл на реалізацію у розумінні параграфа 4(c);

(d) дані про будь-які рекомендовані умови або обмеження щодо безпечного та ефективного застосування лікарського засобу;

(d) запропонований текст марковання і листівки-вкладки.

Стаття 33

Протягом 15 днів після отримання висновку Комісія готує проект рішення, яке має бути ухвалене щодо заявки, з урахуванням права Співтовариства.

У випадку, якщо проект рішення передбачає надання дозволу на реалізацію, до нього необхідно додати документи, наведені у другому підпараграфі статті 32(5).

У виняткових випадках, коли проект рішення не відповідає висновку Агентства, Комісія також додає детальне пояснення причин розбіжностей.

Проект рішення необхідно надіслати державам-членам і заявнику або власнику дозволу на реалізацію.

Стаття 34

1. Комісія ухвалює остаточне рішення згідно з процедурою та протягом 15 днів після завершення процедури, зазначеної у статті 121(3).

2. Внутрішній регламент Постійного комітету, створеного згідно зі статтею 121(1), необхідно коригувати для врахування завдань, покладених на нього відповідно до цієї глави.

Зазначені коригування повинні передбачати такі положення:

(a) окрім випадків, передбачених третім параграфом статті 33, висновок Постійного комітету повинен надаватися у письмовій формі;

(b) державам-членам надається 22 дні, щоб надіслати їхні письмові зауваження щодо проекту рішення Комісії. Проте, якщо рішення необхідно ухвалити терміново, голова може встановити коротший строк, залежно від ступеня терміновості. Окрім як за виняткових обставин, такий строк не повинен бути меншим ніж 5 днів;

(c) держави-члени повинні мати можливість подавати письмовий запит стосовно винесення на обговорення проекту рішення на пленарне засідання Постійного комітету.

Якщо у висновку Комісії письмові зауваження держави-члена порушують нові важливі наукові чи технічні питання, які не були розглянуті у висновку, наданому Агентством, голова повинен призупинити процедуру та передати заявку назад до Агентства для подальшого розгляду.

Положення, необхідні для імплементації цього параграфа, ухвалюються Комісією відповідно до процедури, зазначеної в статті 121(2).

3. Передбачене параграфом 1 рішення адресують усім державам-членам і повідомляють власнику дозволу на реалізацію або заявнику. Відповідні держави-члени та референтна держава-член повинні надати або відкликати дозвіл на реалізацію, або необхідним чином змінити його умови для його відповідності рішенню, протягом 30 днів після отримання повідомлення про таке рішення, вони також повинні покликатися на нього. Вони повинні відповідним чином поінформувати Комісію і Агентство.

Якщо сфера застосування процедури, ініційованої відповідно до статті 31, включає лікарські засоби, дозволені відповідно до Регламенту (ЄС) № 726/2004 згідно з третім підпараграфом статті 31(2) цієї Директиви, у випадку необхідності Комісія повинна ухвалити рішення про внесення змін до дозволів на реалізацію, їх призупинення або відкликання, або про відмову у продовженні строку дії відповідних дозволів на реалізацію.

Стаття 35

1. Будь-яка заявка власника дозволу на реалізацію на зміну умов дозволу на реалізацію, який був наданий згідно з положеннями цієї глави, повинна бути подана до всіх держав-членів, які попередньо надали дозвіл на реалізацію відповідного лікарського засобу.

2. Якщо до Комісії був поданий арбітраж, процедуру, встановлену в статтях 32, 33 і 34, застосовують по аналогії до змін, які вносять до дозволу на реалізацію.

Стаття 37

Статтю 35 застосовують за аналогією до лікарських засобів, дозволених державами-членами на підставі висновку Комітету, наданого згідно зі статтею 4 Директиви 87/22/ЄЕС до 1 січня 1995 року.

Стаття 38

1. Агентство опубліковує щорічний звіт щодо функціонування процедури, встановленої цією главою, та надсилає такий звіт Європейському Парламенту і Раді для ознайомлення.

2. Принаймні кожні десять років Комісія повинна публікувати звіт про досвід, набутий на основі процедур, описаних у цій главі, а також пропонувати будь-які зміни, які можуть бути необхідні для вдосконалення таких процедур. Комісія повинна подавати такий звіт до Європейського Парламенту і Ради.

Стаття 39

Статтю 29(4), (5) і (6) та статті 30 - 34 не застосовують до гомеопатичних лікарських засобів, зазначених у статті 14.

Статті 28 - 34 не застосовують до гомеопатичних лікарських засобів, зазначених у статті 16(2).

РОЗДІЛ IV
ВИРОБНИЦТВО ТА ІМПОРТУВАННЯ

Стаття 40

1. Держави-члени вживають усіх належних заходів для забезпечення того, щоб виробництво лікарських засобів на їхній території здійснювалося за умови володіння відповідним дозволом. Такий дозвіл на виробництво вимагається, незважаючи на те, що виготовлені лікарські засоби призначені для експорту.

2. Дозвіл, згаданий у параграфі 1, вимагається і для повного, і для часткового виробництва, а також для різних процесів розподілу, пакування чи представлення.

Проте, такий дозвіл не вимагається для приготування, розподілу, змін у пакованні чи представленні, якщо такі процеси виконують виключно для роздрібного постачання фармацевтами в аптеках, які здійснюють відпуск лікарських засобів, або особами, які мають дозвіл виконувати такі процеси за законом у відповідних державах-членах.

3. Дозвіл, передбачений параграфом 1, також вимагається для імпорту, що походить з третіх країн у державу-член; цей розділ і статтю 118 застосовують до імпорту таким самим чином, як до виробництва.

4. Держави-члени повинні вносити інформацію, що стосується дозволів, передбачених параграфом 1 цієї статті, до бази даних Союзу, зазначеної у статті 111(6).

Стаття 41

Для отримання дозволу на виробництво заявник повинен відповідати щонайменше таким вимогам:

(a) вказати лікарські засоби та лікарські форми, що будуть виготовлятися або імпортуватися, а також місце їхнього виробництва та/або контролю;

(b) для виробництва чи імпорту вказаних вище лікарських засобів заявник повинен мати у своєму розпорядженні у достатній кількості відповідні приміщення, технічне обладнання й засоби контролю, які відповідають правовим вимогам, встановленим відповідними державами-членами стосовно як виробництва і контролю, так і зберігання медичних засобів згідно зі статтею 20;

(c) мати у своєму розпорядженні послуги принаймні однієї кваліфікованої особи у розумінні статті 48.

У своїй заявці заявник повинен надати відомості на підтвердження вищенаведеного.

Стаття 42

1. Компетентний орган держави-члена повинен надавати дозвіл на виробництво лише після того, як він переконався у точності відомостей, наданих згідно зі статтею 41, шляхом проведення перевірки агентами такого компетентного органу.

2. Для забезпечення виконання вимог, зазначених у статті 41, дозвіл може бути наданий за умови виконання певних зобов’язань, накладених при наданні дозволу чи пізніше.

3. Дозвіл застосовується тільки до приміщень, зазначених у відповідній заявці, та до лікарських засобів і лікарських форм, зазначених у тій самій заявці.

Стаття 43

Держави-члени вживають усіх належних заходів для забезпечення того, щоб строк виконання процедури надання дозволу на виробництво не перевищував 90 днів з дати отримання компетентним органом заявки.

Стаття 44

Якщо власник дозволу на виробництво подає запит про внесення змін до будь-яких відомостей, зазначених в пунктах (a) і (b) першого параграфа статті 41, строк виконання процедури, що стосується такого запиту, не повинен перевищувати 30 днів. У виняткових випадках такий строк може бути подовжений до 90 днів.

Стаття 45

Компетентний орган держави-члена може вимагати від заявника додаткову інформацію щодо наданих на підставі статті 41 відомостей та щодо зазначеної у статті 48 кваліфікованої особи; якщо відповідний компетентний орган використовує це право, необхідно призупинити застосування строків, зазначених у статтях 43 і 44, до моменту надання необхідних додаткових даних.

Стаття 46

Власник дозволу на виробництво зобов’язаний щонайменше:

(a) мати у своєму розпорядженні послуги персоналу, який відповідає правовим вимогам щодо виробництва й контролю, які існують у відповідній державі-члені;

(b) розпоряджатися лікарськими засобами, щодо яких був наданий дозвіл, тільки згідно із законодавством відповідної держави-члена;

(c) попередньо повідомляти компетентному органу про будь-які зміни, які він може побажати внести до будь-яких даних, наданих відповідно до статті 41; компетентний орган у будь-якому разі повинен бути негайно поінформований, якщо кваліфікована особа, згадана у статті 48, була непередбачувано замінена;

(d) забезпечувати доступ до своїх приміщень агентам компетентного органу відповідної держави- члена у будь-який час;

(e) забезпечувати можливості для кваліфікованої особи, згаданої у статті 48, виконувати її обов’язки, наприклад, надаючи у її розпорядження всі необхідні засоби;

(f) дотримуватися принципів і настанов належної виробничої практики щодо лікарських засобів і використовувати лише ті діючі речовини, які були виготовлені відповідно до належної виробничої практики для діючих речовин і розповсюджувались відповідно до належних практик розповсюдження діючих речовин. З цією метою власник дозволу на виробництво повинен перевіряти дотримання виробником і розповсюджувачами діючих речовин належної виробничої практики і належних практик розповсюдження шляхом проведення аудиторських перевірок на об’єктах виробництва і розповсюдження виробника і розповсюджувачів діючих речовин. Власник дозволу на виробництво повинен перевіряти таке дотримання самостійно або, без обмеження своєї відповідальності, передбаченої цією Директивою, за допомогою установи, яка діє від його імені на підставі договору.

Власник дозволу на виробництво повинен забезпечити придатність допоміжних речовин для використання в лікарських засобах шляхом встановлення належної виробничої практики. Вона встановлюється на підставі формалізованого оцінювання ризику відповідно до застосовних настанов, зазначених у п’ятому параграфі статті 47. Таке оцінювання ризику повинне враховувати вимоги інших відповідних систем якості, а також джерело та цільове використання допоміжних речовин і попередні випадки дефектів якості. Власник дозволу на виробництво повинен забезпечити застосування встановленої відповідної належної виробничої практики. Власник дозволу на виробництво повинен документувати заходи, вжиті відповідно до цього параграфа;

(g) негайно інформувати компетентний орган і власника дозволу на реалізацію, якщо він отримує інформацію, що лікарські засоби, які підпадають під сферу застосування його дозволу на виробництво, є фальсифікованими або існує підозра щодо їх фальсифікації, незалежно від того, чи розповсюджувалися такі лікарські засоби через законний канал постачання або незаконними засобами, у тому числі шляхом незаконного продажу за допомогою послуг інформаційного суспільства;

(h) перевіряти реєстрацію виробників, імпортерів або розповсюджувачів, від яких він отримує діючі речовини, в компетентному органі держави-члена, в якій вони мають осідок;

(i) перевіряти справжність і якість діючих та допоміжних речовин.

Стаття 46a

1. Для цілей цієї Директиви виробництво діючих речовин, які використовують як вихідні матеріали, включає як повне, так і часткове виробництво або імпорт діючої речовини, яку використовують як вихідний матеріал, як зазначено у частині I, пункту 3.2.1.1(b) додатка I, а також різноманітні процеси фасування, пакування або представлення до її включення в лікарський засіб, у тому числі перепакування або повторне маркування, що здійснюються розповсюджувачем вихідного матеріалу.

2. Комісія, відповідно до статті 121a, уповноважена ухвалювати делеговані акти з метою внесення змін до параграфа 1 для урахування науково-технічного прогресу.

Стаття 46b

1. Держави-члени повинні вживати відповідних заходів для забезпечення відповідності виробництва, імпорту та розповсюдження діючих речовин на їхній території, у тому числі діючих речовин, призначених для експорту, належній виробничій практиці та належним практикам розповсюдження діючих речовин.

2. Діючі речовини імпортують лише за дотримання таких умов:

(a) діючі речовини були виготовлені згідно зі стандартами належної виробничої практики, що принаймні еквівалентні тим, які встановлені Союзом відповідно до третього параграфа статті 47; та

(b) діючі речовини супроводжуються письмовим підтвердженням від компетентного органу третьої країни-експортера щодо такого:

(i) стандарти належної виробничої практики, застосовні до заводу, який виготовляє експортовані діючі речовини, принаймні еквівалентні тим, які встановлені Союзом відповідно до третього параграфа статті 47;

(ii) відповідний завод-виробник підлягає регулярному, жорсткому і прозорому контролю та ефективному забезпеченню дотримання належної виробничої практики, у тому числі шляхом проведення повторних і неоголошених інспекцій для цілей забезпечення охорони громадського здоров’я, що принаймні еквівалентна охороні здоров’я у Союзі; та

(iii) у випадку отримання висновків про невідповідність, інформація про такі висновки невідкладно надається Союзу третьою країною-експортером.

Таке письмове підтвердження не повинне обмежувати зобов’язання, викладені у статті 8 та пункті (f) статті 46.

3. Вимогу, викладену у пункті (b) параграфа 2 цієї статті, не застосовують, якщо країна-експортер включена до списку, передбаченого статтею 111b.

4. У виняткових випадках та за необхідності забезпечити наявність лікарських засобів, якщо завод- виробник діючої речовини на експорт був інспектований державою-членом і був визнаний таким, що відповідає принципам і настановам належної виробничої практики, встановленої згідно з третім параграфом статті 47, вимога, викладена в пункті (b) параграфа 2 цієї статті, може бути скасована будь- якою державою-членом на строк, що не перевищує строку дії сертифіката належної виробничої практики. Держави-члени, які користуються можливістю такого скасування, повинні повідомити про це Комісію.

Стаття 47

Комісія повинна мати повноваження ухвалювати делеговані акти відповідно до статті 121a для доповнення цієї директиви, встановлюючи принципи і настанови належної виробничої практики для лікарських засобів, зазначених у статті 46(f).

Детальні настанови, що відповідають таким принципам, публікуватимуться Комісією та переглядатимуться в міру необхідності для врахування науково-технічного прогресу.

Комісія ухвалює за допомогою делегованих актів згідно зі статтею 121a та відповідно до умов, встановлених у статтях 121b і 121c, принципи і настанови належної виробничої практики для діючих речовин, передбачені першим параграфом пункту (f) статті 46 і статтею 46b.

Принципи належних практик розповсюдження для діючих речовин, передбачені першим параграфом пункту (f) статті 46, Комісія ухвалює у формі настанов.

Комісія повинна ухвалити настанови щодо формалізованого оцінювання ризиків для встановлення належної виробничої практики для допоміжних речовин, що передбачені другим параграфом пункту (f) статті 46.

Стаття 47a

1. Заборонено видаляти або перекривати елементи захисту, зазначені в пункті (o) статті 54, як повністю, так і частково, якщо тільки не виконані такі умови:

(a) власник дозволу на виробництво перевіряє, до повного або часткового видалення або перекриття таких елементів захисту, що відповідний лікарський засіб є автентичним і що його цілісність не була порушена;

(b) власник довзолу на виробництво дотримується пункту (o) статті 54 шляхом заміни таких елементів захисту еквівалентними елементами захисту з точки зору можливості перевірити автентичність та ідентифікаційні дані і надати докази порушення цілісності лікарського засобу. Таку заміну проводять без відкриття первинного паковання, визначеного у пункті 23 статті 1.

Елементи захисту вважають еквівалентними, якщо вони:

(i) відповідають вимогам, викладеним у делегованих актах, ухвалених відповідно до статті 54a(2); та

(ii) є рівною мірою ефективними у забезпеченні можливості перевірки автентичності та ідентифікації лікарських засобів, а також наданні доказів порушення цілісності лікарських засобів;

(c) заміну елементів захисту проводять відповідно до застосовної належної виробничої практики для лікарських засобів; та

(d) заміна елементів захисту підлягає нагляду з боку компетентного органу.

2. Власники дозволів на виробництво, у тому числі ті, що здійснюють діяльність, зазначену у параграфі 1 цієї статті, вважаються виробниками і тому несуть відповідальність за збитки у випадках та на умовах, викладених у Директиві 85/374/ЄЕС.

Стаття 48

1. Держави-члени повинні вживати всіх належних заходів для забезпечення того, щоб власник дозволу на виробництво постійно та безперервно мав у своєму розпорядженні послуги щонайменше однієї кваліфікованої особи, відповідно до встановлених у статті 49 умов, яка відповідає за виконання обов’язків, визначених у статті 51.

2. Якщо власник дозволу особисто виконує встановлені у статті 49 умови, він може сам взяти на себе відповідальність, передбачену параграфом 1.

Стаття 49

1. Держави-члени повинні забезпечити відповідність кваліфікованої особи, зазначеної у статті 48, вимогам до кваліфікації, що викладені у параграфах 2 і 3.

2. Кваліфікована особа повинна мати диплом, сертифікат або інше підтвердження офіційної кваліфікації, присвоєної після закінчення курсу навчання в університеті або курсу, що визнається еквівалентним відповідною державою-членом, який триває протягом щонайменше чотирьох років теоретичного та практичного навчання за одним із таких наукових напрямів: фармація, медицина, ветеринарна медицина, хімія, фармацевтична хімія і технологія, біологія.

Проте мінімальна тривалість курсу навчання в університеті може становити три з половиною роки, якщо після курсу слідує період теоретичної і виробничої практики тривалістю щонайменше один рік, який включає період стажування у громадській аптеці тривалістю принаймні шість місяців, підтверджений екзаменом на університетському рівні.

Якщо у державі-члені співіснують два університетські курси або два курси, що визнаються державою- членом еквівалентними, та якщо один з них триває чотири роки, а інший три роки, то трирічний курс, за результатами якого після закінчення університетського курсу або його визнаного рівноцінного курсу видається диплом, сертифікат або інше підтвердження офіційної кваліфікації, повинен вважатися таким, що відповідає умовам щодо тривалості, зазначеної у другому підпараграфі, тією мірою, якою дипломи, сертифікати або інші підтвердження офіційної кваліфікації, присвоєної після закінчення обох курсів, визнаються еквівалентними відповідною державою-членом.

Курс повинен включати теоретичне та практичне навчання, що стосується принаймні таких базових дисциплін:

- експериментальна фізика

- загальна і неорганічна хімія;

- органічна хімія;

- аналітична хімія;

- фармацевтична хімія, у тому числі аналіз лікарських засобів;

- загальна і прикладна біохімія (медична);

- фізіологія;

- мікробіологія;

- фармакологія;

- фармацевтична технологія;

- токсикологія;

- фармакогнозія (вивчення складу та дії природних діючих речовин рослинного і тваринного походження).

Вивчення цих дисциплін повинне бути збалансоване таким чином, щоб дати можливість відповідній особі виконувати визначені у статті 51 обов’язки.

Якщо деякі дипломи, сертифікати або інші підтвердження офіційної кваліфікації, зазначені у першому підпараграфі, не відповідають критеріям, встановленим у цьому параграфі, компетентний орган держави-члена повинен забезпечити надання відповідною особою підтвердження належних знань з необхідних дисциплін.

3. Кваліфікована особа повинна мати щонайменше два роки практичного досвіду з проведення якісного аналізу лікарських засобів, кількісного аналізу діючих речовин, а також тестувань і перевірок, які необхідні для забезпечення якості лікарських засобів, здобутого на одному або більше підприємствах, які мають дозвіл на виробництво лікарських засобів.

Тривалість практичного досвіду може бути скорочена на один рік, якщо курс навчання в університеті триває принаймні п’ять років, та на півтора роки, якщо курс навчання триває принаймні шість років.

Стаття 50

1. Особа, яка здійснює діяльність особи, зазначеної у статті 48, з моменту застосування Директиви 75/319/ЄЕС у державі-члені без дотримання положень статті 49, має право продовжувати здійснювати таку діяльність на території Співтовариства.

2. Власник диплома, сертифіката або іншого підтвердження офіційної кваліфікації, присвоєної після закінчення курсу навчання в університеті, або курсу, що визнається еквівалентним відповідною державою-членом, за науковою дисципліною, що дозволяє йому здійснювати діяльність зазначеної у статті 48 особи відповідно до законодавства такої держави, може, якщо він розпочав своє навчання до 21 травня 1975 року, вважатися кваліфікованим для виконання в такій державі обов’язків зазначеної у статті 48 особи, за умови, що він раніше здійснював зазначені нижче види діяльності принаймні протягом двох років до 21 травня 1985 року, після оприлюднення цієї Директиви на одному або декількох підприємствах, що мають дозвіл на виробництво: нагляд за виробництвом та/або якісний і кількісний аналіз діючих речовин, а також необхідне тестування та перевірки під безпосереднім керівництвом зазначеної у статті 48 особи з метою забезпечення якості лікарських засобів.

Якщо відповідна особа здобула зазначений у першому підпараграфі практичний досвід до 21 травня 1965 року, необхідно обов’язково пройти один додатковий рік практики відповідно до зазначених у першому підпараграфі умов безпосередньо перед тим, як вона почне займатися такими видами діяльності.

Стаття 51

1. Держави-члени повинні вживати всіх належних заходів для забезпечення того, щоб зазначена у статті 48 кваліфікована особа, без обмеження її відносин з власником дозволу на виробництво, у контексті передбачених статтею 52 процедур відповідала за забезпечення:

(a) у випадку лікарських засобів, виготовлених у відповідних державах-членах, щоб кожна партія лікарських засобів була виготовлена і перевірена відповідно до чинного законодавства такої держави-члена та згідно з вимогами дозволу на реалізацію;

(b) у випадку лікарських засобів, що походять з третіх країн, незалежно від того, чи був засіб виготовлений у Співтоваристві, щоб кожна виробнича партія проходила у державі-члені повний якісний аналіз, кількісний аналіз принаймні всіх діючих речовин і всі інші тестування або перевірки, необхідні для забезпечення якості лікарських засобів відповідно до вимог дозволу на реалізацію.

У випадку лікарських засобів, призначених для введення в обіг у Союзі, зазначена у статті 48 кваліфікована особа повинна забезпечити нанесення на паковання елементів захисту, передбачених пунктом (o) статті 54.

Партії лікарських засобів, які пройшли такий контроль у державі-члені, необхідно звільнити від контролю, якщо вони реалізуються в іншій державі-члені та супроводжуються звітами про результати контролю, підписаними кваліфікованою особою.

2. У разі, якщо лікарські засоби імпортують із третьої країни, і Співтовариство разом з країною- експортером вжили всіх відповідних заходів для забезпечення того, щоб виробник лікарського засобу застосовував стандарти належної виробничої практики щонайменше еквівалентні до стандартів, встановлених Співтовариством, та того, щоб у країні-експортері був проведений контроль, зазначений у пункті (b) першого підпараграфа параграфа 1, кваліфікована особа може бути звільнена від обов’язку проводити такий контроль.

3. У всіх випадках та, зокрема, якщо лікарські засоби випускаються для продажу, кваліфікована особа повинна засвідчити у реєстрі або еквівалентному документі, наданому з цією метою, що кожна виробнича партія відповідає положенням цієї статті; зазначений реєстр або еквівалентний документ необхідно регулярно оновлювати в міру здійснення операцій та надавати у розпорядження агентів компетентного органу протягом періоду, визначеного у положеннях відповідної держави-члена, але, у будь-якому випадку, протягом щонайменше п’яти років.

Стаття 52

Держави-члени повинні забезпечити виконання обов’язків кваліфікованими особами, зазначеними у статті 48, шляхом застосування належних адміністративних заходів або шляхом забезпечення дотримання такими особами професійного кодексу поведінки.

Держави-члени можуть передбачити тимчасове відсторонення такої особи від посади після початку адміністративних або дисциплінарних процедур проти неї за невиконання своїх обов’язків.

Стаття 52a

1. Імпортери, виробники і розповсюджувачі діючих речовин, що мають осідок у Союзі, повинні зареєструвати свій вид діяльність у компетентному органі держави-члена, в якій вони мають осідок.

2. Реєстраційна форма повинна включати принаймні таку інформацію:

(i) назву або фірмове найменування і постійну адресу;

(ii) діючі речовини, які будуть імпортувати, виготовляти або розповсюджувати;

(iii) відомості про приміщення і технічне обладнання для їхньої діяльності.

3. Зазначені у параграфі 1 особи повинні подати реєстраційну форму компетентному органу принаймні за 60 днів до запланованого початку їхньої діяльності.

4. На основі результатів оцінювання ризиків компетентний орган може ухвалити рішення про проведення інспекції. Якщо протягом 60 днів з моменту отримання реєстраційної форми компетентний орган повідомляє заявника про проведення інспекції, заявнику забороняється розпочинати діяльність до того, як компетентний орган повідомить його про те, що він може розпочати свою діяльність. Якщо протягом 60 днів з моменту отримання реєстраційної форми компетентний орган не повідомляє заявника про проведення інспекції, заявник може розпочати свою діяльність.

5. Зазначені у параграфі 1 особи повинні щорічно повідомляти компетентному органу перелік змін, які мали місце стосовно інформації, наданої у реєстраційній формі. Необхідно негайно повідомляти про будь-які зміни, які можуть вплинути на якість або безпеку діючих речовин, що виготовляються, імпортуються або розповсюджуються.

6. Зазначені у параграфі 1 особи, які розпочали свою діяльність до 2 січня 2013 року, повинні подати реєстраційну форму компетентному органу до 2 березня 2013 року.

7. Держави-члени повинні внести інформацію, надану відповідно до параграфа 2 цієї статті, до бази даних Союзу, зазначену у статті 111(6).

8. Цю статтю застосовують без обмеження статті 111.

Стаття 52b

1. Незважаючи на статтю 2(1) та без обмеження розділу VII, держави-члени вживають необхідних заходів для запобігання введенню в обіг лікарських засобів, які ввозяться в Союз, але не призначені для введення в обіг у Союзі, якщо є достатні підстави підозрювати, що такі засоби є фальсифікованими.

2. Для того, щоб встановити, якими є необхідні заходи, передбачені параграфом 1 цієї статті, Комісія може ухвалити, за допомогою делегованих актів згідно зі статтею 121a та відповідно до умов, встановлених у статтях 121b і 121c, інструменти, що доповнюють параграф 1 цієї статті, щодо критеріїв, які необхідно розглянути, та перевірок, які необхідно провести під час оцінювання потенційної фальсифікації лікарських засобів, що ввозяться в Союз, але не призначені для введення в обіг.

Стаття 53

Положення цього розділу застосовують також до гомеопатичних лікарських засобів.

РОЗДІЛ V
МАРКОВАННЯ І ЛИСТІВКА-ВКЛАДКА

Стаття 54

На зовнішньому пакованні лікарських засобів або, за відсутності зовнішнього паковання, на первинному пакованні необхідно зазначати такі відомості:

(a) назву лікарського засобу з його силою дії та лікарською формою і, за доцільності, його призначення для немовлят, дітей або дорослих; якщо засіб містить до трьох діючих речовин, зазначається міжнародна непатентована назва (МНН) або, якщо такої не існує, загальноприйнята назва;

(b) зазначення діючих речовин у якісному та кількісному вираженні на одиницю дози або, відповідно до форми введення, на одиницю об’єму або маси, з використанням їхніх загальноприйнятих назв;

(c) лікарську форму і вміст за масою, об’ємом або кількістю доз засобу;

(d) список тих допоміжних речовин, що мають визнану дію або ефект та включені до детальної настанови, опублікованої відповідно до статті 65. Проте якщо засіб є ін’єкційним засобом, засобом для місцевого застосування або офтальмологічним засобом, необхідно вказати всі допоміжні речовини;

(e) метод введення та шлях введення, за необхідності. Необхідно передбачити місце для зазначення призначеної дози;

(f) особливе попередження про те, що лікарський засіб необхідно зберігати у недоступному для дітей місці;

(g) особливе попередження, якщо таке необхідне для лікарського засобу;

(h) чітко зазначену дату закінчення строку придатності (місяць/рік);

(i) особливі застереження щодо зберігання, якщо такі є;

(j) особливі застереження щодо утилізації невикористаних лікарських засобів або відходів лікарських засобів, у відповідних випадках, а також покликання на будь-яку наявну належну систему збору;

(k) назву та адресу власника дозволу на реалізацію і, якщо застосовно, ім’я представника, призначеного власником для представництва його інтересів;

(l) номер дозволу на реалізацію для введення лікарського засобу в обіг;

(m) номер партії виробника;

(n) у випадку лікарських засобів, які відпускаються без рецепта - інструкції для застосування;

(o) для лікарських засобів, окрім зазначених у статті 54a(1) радіофармацевтичних препаратів, елементи захисту, що надають оптовим розповсюджувачам і особам, що уповноважені або мають право відпускати лікарські засоби населенню, можливість:

- перевірити автентичність лікарського засобу; та

- ідентифікувати окремі пакунки;

а також індикатор, що дозволяє перевірити порушення цілісності зовнішнього паковання.

Стаття 54a

1. Лікарські засоби, які відпускаються за рецептом, повинні мати елементи захисту, зазначені у пункті (o) статті 54, якщо тільки вони не були внесені до списку згідно з процедурою, передбаченою пунктом (b) параграфа 2 цієї статті.

Лікарські засоби, які відпускаються без рецепта, не повинні мати елементи захисту, зазначені у пункті (o) статті 54, якщо тільки, як виняток, вони не були внесені до списку згідно з процедурою, передбаченою пунктом (b) параграфа 2 цієї статті, після оцінювання ризику їх фальсифікації.

2. Шляхом ухвалення делегованих актів згідно зі статтею 121a та відповідно до умов, встановлених у статтях 121b і 121c, Комісія повинна ухвалити інструменти, що доповнюють пункт (o) статті 54, з метою встановлення детальних правил для елементів захисту, зазначених у пункті (o) статті 54.

Такі делеговані акти повинні визначати:

(a) характеристики та технічні специфікації унікального ідентифікатора елементів захисту, зазначених у пункті (o) статті 54, що дозволяє перевірити автентичність лікарських засобів та ідентифікувати окремі пакунки. Під час визначення елементів захисту необхідно належним чином враховувати ефективність витрат на них;

(b) списки лікарських засобів або категорій засобів, що у випадку лікарських засобів, які відпускаються за рецептом, не повинні мати елементи захисту, та у випадку лікарських засобів, які відпускаються без рецепта, повинні мати елементи захисту, зазначені у пункті (o) статті 54. Такі списки необхідно встановлювати з урахуванням ризику фальсифікації та ризику, що виникає внаслідок фальсифікації лікарських засобів або категорій лікарських засобів. З цією метою необхідно застосовувати принаймні такі критерії:

(i) ціна і обсяг продажів лікарського засобу;

(ii) кількість і частота попередніх випадків фальсифікації лікарських засобів, про які було повідомлено у межах Союзу та у третіх країнах, а також зростання кількості і частоти таких випадків станом на сьогодні;

(iii) особливі характеристики відповідних лікарських засобів;

(iv) ступінь тяжкості станів, що лікуватимуться;

(v) інші потенційні ризики для громадського здоров’я;

(c) процедури нотифікації Комісії, передбачені параграфом 4, та система швидкого оцінювання й ухвалення рішення про таку нотифікацію для цілей застосування пункту (b);

(d) способи перевірки елементів захисту, зазначених у пункті (o) статті 54, виробниками, оптовими торговцями, фармацевтами, особами, що уповноважені або мають право відпускати лікарські засоби населенню, та компетентними органами. Такі способи повинні дозволяти перевірку автентичності кожної постаченої пачки лікарських засобів, що мають елементи захисту, зазначені у пункті (o) статті 54, а також визначати ступінь такої перевірки. Під час визначення таких способів необхідно враховувати особливі характеристики ланцюгів постачання у державах- членах, а також необхідність забезпечити пропорційність впливу заходів з перевірки на конкретних суб’єктів ланцюгів постачання;

(e) положення про створення, управління і доступність системи репозитаріїв, де зберігається інформація про елементи захисту, що дозволяють перевірку автентичності та ідентифікацію лікарських засобів, як це передбачено пунктом (o) статті 54. Витрати на систему репозитаріїв повинні покривати власники дозволів на виробництво лікарських засобів, що мають елементи захисту.

3. Під час ухвалення передбачених параграфом 2 інструментів Комісія повинна належним чином враховувати принаймні зазначене нижче:

(a) захист персональних даних, передбачений законодавством Союзу;

(b) законні інтереси щодо захисту інформації комерційного конфіденційного характеру;

(c) право власності і конфіденційність даних, отриманих з використанням елементів захисту; та

(d) економічну ефективність інструментів.

4. Національні компетентні органи повинні повідомляти Комісію про лікарські засоби, які відпускаються без рецепта, щодо яких на їхню думку існує ризик фальсифікації, і можуть інформувати Комісію про лікарські засоби, щодо яких на їхню думку не існує ризику фальсифікації відповідно до критеріїв, встановлених у пункті (b) параграфа 2 цієї статті.

5. Для цілей відшкодування вартості або фармаконагляду держави-члени можуть розширити сферу застосування унікального ідентифікатора, зазначеного у підпункті (o) статті 54, на будь-який лікарський засіб, який відпускається за рецептом або підлягає відшкодуванню вартості.

Для цілей відшкодування вартості, фармаконагляду або фармакоепідеміології держави-члени можуть використовувати інформацію, яка зберігається у системі репозитаріїв, що передбачена пунктом (e) параграфа 2 цієї статті.

Для цілей безпеки пацієнта держави-члени можуть розширити сферу застосування індикатора порушення цілісності, зазначеного у підпункті (o) статті 54, на будь-який лікарський засіб.

Стаття 55

1. Відомості, викладені у статті 54, повинні бути зазначені на первинному пакованні, окрім тих, що передбачені параграфами 2 і 3.

2. На первинних пакованнях у формі блістерів, що вкладаються у зовнішнє паковання, яке відповідає вимогам, встановленим у статтях 54 і 62, необхідно зазначати принаймні такі відомості:

- назву лікарського засобу, як це встановлено у пункті (a) статті 54;

- ім’я власника дозволу на реалізацію для введення лікарського засобу в обіг;

- дату закінчення строку придатності;

- номер партії.

3. На первинному пакованні невеликих розмірів, на якому неможливо відобразити відомості, встановлені у статтях 54 і 62, необхідно зазначати принаймні такі відомості:

- назву лікарського засобу, як це встановлено у пункті (a) статті 54, та, за необхідності, шлях введення;

- метод введення;

- дату закінчення строку придатності;

- номер партії,

- вміст за масою, об’ємом або одиницею.

Стаття 56

Відомості, зазначені у статтях 54, 55 та 62, повинні бути розбірливими і зрозумілими та не повинні стиратися.

Стаття 56a

Назву лікарського засобу, передбачену пунктом (a) статті 54, необхідно також наносити на паковання шрифтом Брайля. Власник дозволу на реалізацію повинен забезпечити надання інформаційної листівки- вкладки на вимогу організацій пацієнтів у форматах, придатних для сліпих та частково зрячих людей.

Стаття 57

Незважаючи на статтю 60, держави-члени можуть вимагати використання певних форм марковання лікарських засобів, що дозволяють з’ясувати:

- ціну лікарського засобу;

- умови відшкодування витрат організацій соціального забезпечення;

- правовий статус для постачання пацієнту відповідно до розділу VI;

- справжність та ідентифікацію відповідно до статті 54a(5).

Щодо лікарських засобів, дозволених відповідно до Регламенту (ЄС) № 726/2004, під час застосування цієї статті держави-члени повинні дотримуватися детальної настанови, передбаченої статтею 65 цієї Директиви.

Стаття 58

Включення листівки-вкладки до паковання усіх лікарських засобів є обов’язковим, окрім випадків, коли вся інформація, що вимагається статтями 59 і 62, зазначена безпосередньо на зовнішньому або первинному пакованні.

Стаття 59

1. Листівка-вкладка повинна бути складена відповідно до короткої характеристики лікарського засобу; вона повинна містити інформацію у такому порядку:

(a) для ідентифікації лікарського засобу:

(i) назву лікарського засобу з його силою дії та лікарською формою і, за доцільності, його призначення для немовлят, дітей або дорослих. Загальноприйняту назву необхідно зазначати, якщо засіб містить лише одну діючу речовину, та якщо його назва є вигаданою назвою;

(ii) фармакотерапевтичну групу або тип дії в легко зрозумілих для пацієнта термінах;

(b) терапевтичні показання до застосування;

(c) перелік інформації, необхідної для ознайомлення перед застосуванням лікарського засобу:

(i) протипоказання;

(ii) відповідні застереження щодо застосування;

(iii) форми взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії (наприклад, з алкоголем, тютюном, харчовими продуктами), які можуть вплинути на дію лікарського засобу;

(iv) особливі застереження;

(d) обов’язкові та звичайні інструкції щодо правильного застосування і, зокрема:

(i) дозування;

(ii) метод введення та, за необхідності, шлях введення;

(iii) частота введення із зазначенням, за необхідності, відповідного часу, коли лікарський засіб можна або необхідно вводити;

та, за доцільності, залежно від характеру засобу:

(iv) тривалість лікування, якщо вона повинна бути обмеженою;

(v) дії, яких необхідно вжити у випадку передозування (зокрема симптоми, заходи з надання першої допомоги);

(vi) дії у випадку пропуску прийому однієї або більше доз;

(vii) якщо необхідно, вказівки на ризик розвитку синдрому відміни;

(viii) особлива рекомендація щодо консультації з лікарем або фармацевтом, у відповідних випадках, для отримання будь-яких роз’яснень стосовно застосування засобу;

(e) опис побічних реакцій, які можуть виникнути під час звичайного застосування лікарського засобу та, за необхідності, заходи, яких необхідно вживати у такому випадку;

(f) покликання на дату закінчення строку придатності, зазначену на маркованні, разом з:

(i) попередженням проти застосування засобу після зазначеної дати;

(ii) за доцільності, особливими застереженнями щодо зберігання;

(iii) за необхідності, попередженням про деякі візуальні ознаки псування засобу;

(iv) повним якісним складом (діючих і допоміжних речовин) і кількісним складом діючих речовин з використанням загальноприйнятих назв для кожної форми випуску лікарського засобу;

(v) лікарською формою і вмістом за масою, об’ємом або одиницями дози для кожної форми випуску засобу;

(vi) назвою та адресою власника дозволу на реалізацію і, за необхідності, іменами призначених ним представників у державах-членах;

(vii) назвою та адресою виробника;

(g) якщо лікарський засіб дозволений відповідно до статей 28 - 39 під різними назвами у відповідних державах-членах, список назв, дозволених у кожній державі-члені;

(h) дата останнього перегляду листівки-вкладки.

Для лікарських засобів, що включені до переліку, наведеного у статті 23 Регламенту (ЄС) № 726/2004, необхідно включити таку додаткову заяву: «Цей лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу». Перед цією заявою наводиться чорний символ, зазначений у статті 23 Регламенту (ЄС) № 726/2004, а після нього - відповідне стандартизоване пояснювальне речення.

Для всіх лікарських засобів необхідно включати стандартний текст з чітким проханням до пацієнтів повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції своєму лікарю, фармацевту, медичному працівнику або безпосередньо до національної системи надання спонтанних повідомлень, передбаченої статтею 107a(1), із зазначенням різних доступних способів звітування (на електронну адресу, поштову адресу та/або інших способів) відповідно до другого підпараграфа статті 107a(1).

2. Перелік, встановлений у пункті (c) параграфа 1, повинен:

(a) враховувати особливий стан окремих категорій споживачів (дітей, вагітних або жінок, які годують груддю, людей похилого віку, осіб з особливими патологічними станами);

(b) містити відомості, за доцільності, про здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами;

(c) містити список тих допоміжних речовин, знання яких є важливим для безпечного та ефективного застосування лікарського засобу, та які включені до детальної настанови, опублікованої відповідно до статті 65.

3. Листівка-вкладка повинна відображати результати консультацій з цільовими групами пацієнтів для забезпечення її чіткості, зрозумілості та простоти застосування.

4. До 1 січня 2013 року Комісія повинна надати Європейському Парламенту і Раді звіт про результати оцінювання поточних недоліків короткої характеристики лікарського засобу та листівки-вкладки, а також пропозиції щодо їх вдосконалення для ефективнішого задоволення потреб пацієнтів і медичних працівників. За необхідності та на підставі такого звіту і консультацій з відповідними стейкхолдерами, Комісія повинна представити пропозиції для поліпшення зрозумілості, структури і змісту цих документів.

Стаття 60

Держави-члени не можуть забороняти або перешкоджати введенню в обіг лікарських засобів на своїй території на підставах, пов’язаних з маркованням або листівкою-вкладкою, якщо вони відповідають вимогам цього розділу.

Стаття 61

1. Під час подання заявки про надання дозволу на реалізацію один або декілька макетів зовнішнього паковання та первинного паковання лікарського засобу разом з проектом листівки-вкладки необхідно подавати компетентним органам, відповідальним за дозвіл на реалізацію. Компетентному органу також необхідно надавати результати оцінювань, проведених у співпраці з цільовими групами пацієнтів.

2. Компетентний орган повинен відмовити у наданні дозволу на реалізацію, якщо марковання або листівка-вкладка не відповідають положенням цього розділу, або якщо вони не відповідають відомостям, наведеним у короткій характеристиці лікарського засобу.

3. Усі пропоновані зміни до тих аспектів марковання або листівки-вкладки, що охоплені цим розділом і не пов’язані з короткою характеристикою лікарського засобу, необхідно подавати до компетентних органів, відповідальних за дозвіл на реалізацію. Якщо компетентні органи не висловили заперечення проти запропонованої зміни протягом 90 днів після подання запиту, заявник може внести таку зміну.

4. Той факт, що компетентний орган не відмовив у наданні дозволу на реалізацію відповідно до параграфа 2 або не відхилив внесення зміни до марковання або листівки-вкладки відповідно до параграфа 3, не змінює загальної правової відповідальності виробника та власника дозволу на реалізацію.

Стаття 62

Зовнішнє паковання та листівка-вкладка можуть містити символи або піктограми, призначені для уточнення деякої інформації, зазначеної у статтях 54 і 59(1), та іншу інформацію, прирівняну до короткої характеристики засобу, яка є корисною для пацієнта, за винятком будь-якого елементу рекламного характеру.

Стаття 63

1. Відомості для марковання, наведені у статтях 54, 59 і 62, необхідно зазначати офіційною мовою або мовами держави-члена, в якій лікарський засіб вводиться в обіг, як це визначено такою державою- членом для цілей цієї Директиви.

Перший підпараграф не перешкоджає зазначенню цих відомостей декількома мовами, за умови зазначення тих самих відомостей всіма використовуваними мовами.

У випадку деяких орфанних лікарських засобів наведені у статті 54 відомості можна, на обґрунтований запит, зазначати лише однією з офіційних мов Співтовариства.

2. Зміст та оформлення листівки-вкладки повинні бути чіткими та зрозумілими, що дасть можливість споживачам діяти належним чином, та з допомогою медичних працівників у разі необхідності. Текст листівки-вкладки повинен бути чітко і зрозуміло викладений офіційною мовою або мовами держави- члена, в якій лікарський засіб вводиться в обіг, як це визначено такою державою-членом для цілей цієї Директиви.

Перший підпараграф не перешкоджає друку листівки-вкладки декількома мовами, за умови зазначення тієї ж самої інформації всіма використовуваними мовами.

3. Якщо лікарський засіб не призначений для відпуску безпосередньо пацієнту, або якщо існують серйозні проблеми з доступністю лікарського засобу, компетентні органи можуть, з урахуванням заходів, які вони вважають необхідними для захисту громадського здоров’я, надати звільнення від зобов’язання щодо обов’язкового зазначення деяких відомостей на маркованні та у листівці-вкладці. Вони також можуть надати повне або часткове звільнення від зобов’язання щодо викладення тексту марковання і листівки-вкладки офіційною мовою або мовами держави-члена, в якій лікарський засіб вводиться в обіг, як це визначено такою державою-членом для цілей цієї Директиви.

Стаття 64

У випадку недотримання положень цього розділу, а також у випадку невжиття заходів у відповідь на повідомлення, вручене відповідній особі, компетентні органи держави-члена можуть призупинити дію дозволу на реалізацію до моменту приведення марковання та листівки-вкладки відповідного лікарського засобу у відповідність вимогам цього розділу.

Стаття 65

Після консультації з державами-членами та зацікавленими сторонами Комісія повинна скласти та опублікувати детальні настанови стосовно, зокрема:

(a) формулювання певних особливих застережень для певних категорій лікарських засобів;

(b) особливих інформаційних потреб, що стосуються лікарських засобів, які відпускаються без рецепта;

(c) читабельності відомостей на маркованні та в листівці-вкладці;

(d) методів ідентифікації та підтвердження справжності лікарських засобів;

(e) списку допоміжних речовин, який повинен міститися на маркованні лікарських засобів, та способу зазначення таких допоміжних речовин;

(f) гармонізованих положень для цілей імплементації статті 57.

Стаття 66

1. Зовнішнє картонне паковання та контейнер лікарських засобів, що містять радіонукліди, необхідно маркувати відповідно до нормативно-правових актів щодо безпечного транспортування радіоактивних матеріалів, встановлених Міжнародним агентством з атомної енергії. Крім того, таке марковання повинне відповідати положенням, встановленим у параграфах 2 і 3.

2. Марковання на захисному контейнері повинне містити відомості, зазначені у статті 54. Крім того, марковання на захисному контейнері повинне повністю роз’яснювати кодування, що використовується на флаконі, та, за необхідності, вказувати кількість одиниць радіоактивності на одну дозу або на один флакон станом на даний час і дату, а також кількість капсул у контейнері або об’єм контейнера у мілілітрах для рідин.

3. Марковання флакона повинне містити таку інформацію:

- назву або код лікарського засобу, у тому числі назву або хімічний символ радіонукліда;

- ідентифікацію партії та дату закінчення строку придатності;

- міжнародний символ радіоактивності;

- назву та адресу виробника;

- кількість одиниць радіоактивності, як зазначено у параграфі 2.

Стаття 67

Компетентний орган повинен забезпечити вкладення листівки-вкладки з детальними інструкціями до паковання радіофармацевтичних препаратів, генераторів радіонуклідів, радіонуклідних наборів або прекурсорів радіонукліда. Текст цієї листівки-вкладки складається відповідно до положень статті 59. Крім того, у такій листівці-вкладці необхідно зазначати будь-які запобіжні заходи, яких повинен вживати користувач та пацієнт під час приготування та введення лікарського засобу, а також особливі застереження щодо утилізації паковання та його невикористаного вмісту.

Стаття 68

Без обмеження положень статті 69, гомеопатичні лікарські засоби необхідно маркувати відповідно до положень цього розділу та ідентифікувати їхню гомеопатичну природу за інформацією, зазначеною на маркованні в чіткій та читабельній формі.

Стаття 69

1. Окрім чіткого формулювання «гомеопатичний лікарський засіб», марковання та, за необхідності, листівка-вкладка лікарських засобів, зазначених у статті 14(1), повинні містити виключно таку (і жодну іншу) інформацію:

- наукову назву сировини або видів сировини із зазначенням ступеню розведення, з використанням символів фармакопеї відповідно до статті 1(5); якщо гомеопатичний лікарський засіб складається з двох або більше видів сировини, наукові назви таких видів сировини на маркованні можуть супроводжуватися вигаданою назвою;

- назву та адресу власника реєстрації і, за доцільності, виробника;

- метод введення та, за необхідності, шлях введення;

- чітко зазначену дату закінчення строку придатності (місяць, рік);

- лікарську форму;

- зміст представлення товару;

- особливі застереження щодо зберігання, якщо такі є;

- спеціальні попередження для лікарського засобу, за необхідності,

- номер партії виробника,

- реєстраційний номер,

- формулювання «гомеопатичний лікарський засіб без затверджених терапевтичних показань для застосування»;

- попередження для споживача про необхідність консультації з лікарем, якщо симптоми зберігаються.

2. Незважаючи на параграф 1, держави-члени можуть вимагати використання деяких видів марковання, щоб показати:

- ціну лікарського засобу;

- умови відшкодування вартості органами соціального забезпечення.

РОЗДІЛ VI
КЛАСИФІКАЦІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Стаття 70

1. Під час надання дозволу на реалізацію компетентні органи повинні зазначити класифікацію лікарського засобу, а саме:

- лікарський засіб, який відпускається за рецептом;

- лікарський засіб, який відпускається без рецепта.

З цією метою необхідно застосовувати критерії, встановлені у статті 71(1).

2. Компетентні органи можуть затвердити підкатегорії для лікарських засобів, які відпускаються лише за рецептом. У цьому випадку вони повинні використовувати таку класифікацію:

(a) лікарські засоби, які відпускаються за рецептами, що можуть або не можуть виписуватися повторно;

(b) лікарські засоби, які відпускаються за спеціальними рецептами;

(c) лікарські засоби, що відпускаються за «обмеженим» медичним рецептом, призначені для використання в певних спеціалізованих сферах.

Стаття 71

1. Лікарські засоби повинні відпускатися за рецептом, якщо вони:

- можуть становити пряму або непряму загрозу навіть при їх правильному застосуванні, але без медичного нагляду; або

- часто і широко застосовуються неправильно, внаслідок чого може виникнути пряма чи непряма загроза здоров’ю людини; або

- містять речовини або виготовлені на їх основі препарати, дія та/або побічні реакції яких потребують подальшого вивчення; або

- зазвичай призначаються лікарем для парентерального введення.

2. Якщо держави-члени передбачають підкатегорію лікарських засобів, які відпускаються за спеціальними рецептами, вони повинні враховувати такі чинники:

- лікарський засіб містить кількість речовини, що класифікується як наркотична або психотропна речовина у розумінні чинних міжнародних конвенцій, таких як Конвенції Організації Об’єднаних Націй 1961 та 1971 років, у кількості, що не відпускається без рецепту; або

- у випадку неправильного застосування лікарський засіб може становити суттєвий ризик зловживання, призвести до звикання або застосування його у незаконних цілях; або

- лікарський засіб містить речовину, яка через свою новизну або властивості, як запобіжний захід, може бути віднесена до групи, визначеної в другому абзаці.

3. Якщо держави-члени передбачають підкатегорію лікарських засобів, які відпускаються за обмеженим рецептом, вони повинні враховувати такі чинники:

- лікарський засіб, через його фармацевтичні характеристики, новизну або в інтересах громадського здоров’я, призначений для застосування тільки в умовах стаціонару;

- лікарський засіб застосовують для лікування захворювань, діагноз яких може бути встановлений лише в умовах стаціонару або в закладах, оснащених необхідним діагностичним обладнанням, хоча введення лікарського засобу і подальший нагляд можуть здійснюватися в інших умовах; або

- лікарський засіб призначений для амбулаторного лікування, але його застосування може призвести до серйозних побічних реакцій, а тому потребує видачі рецепта, виписаного відповідно до вимог спеціаліста, та спеціального нагляду протягом всього періоду лікування.

4. Компетентний орган може відмовитися від застосування параграфів 1, 2 та 3, беручи до уваги:

(a) максимальну разову дозу, максимальну добову дозу, силу дії, лікарську форму, деякі види паковання; та/або

(b) інші визначені ним обставини застосування.

5. Якщо компетентний орган не поділяє лікарські засоби на підкатегорії, зазначені у статті 70(2), тоді, незважаючи на це, під час вирішення питання про віднесення будь-якого лікарського засобу до категорії виключно рецептурних, він повинен враховувати критерії, передбачені параграфами 2 і 3 цієї статті.

Стаття 72

Лікарськими засобами, які відпускаються без рецепта, є ті, що не відповідають критеріям, викладеним у статті 71.

Стаття 73

Компетентні органи повинні скласти список лікарських засобів, які відпускаються за рецептом на їхній території із зазначенням, за необхідності, їхньої категорії згідно з класифікацією. Вони повинні щорічно оновлювати цей список.

Стаття 74

Якщо компетентним органам стають відомі нові факти, вони повинні перевірити та, за доцільності, внести зміни до класифікації лікарського засобу шляхом застосування критеріїв, наведених у статті 71.

Стаття 74a

Якщо на підставі істотних доклінічних тестувань або клінічних випробувань було дозволено зміну в класифікації лікарського засобу, компетентний орган не повинен покликатися на результати таких тестувань або випробувань під час розгляду заявки іншого заявника або власника дозволу на реалізацію про зміну в класифікації тієї ж самої речовини протягом одного року після надання дозволу для початкової зміни.

Стаття 75

Кожного року держави-члени повинні повідомляти Комісії та іншим державам-членам про зміни, внесені до передбаченого статтею 73 списку.

РОЗДІЛ VII
ОПТОВЕ РОЗПОВСЮДЖЕННЯ І ПОСЕРЕДНИЦТВО У ТОРГІВЛІ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ

Стаття 76

1. Без обмеження статті 6, держави-члени повинні вживати всіх належних заходів для забезпечення розповсюдження на їхній території лише тих лікарських засобів, для яких був наданий дозвіл на реалізацію відповідно до законодавства Співтовариства.

2. У випадку оптового розповсюдження та зберігання, лікарські засоби повинні мати дозвіл на реалізацію, наданий відповідно до Регламенту (ЄС) № 726/2004 або компетентними органами держави- члена відповідно до цієї Директиви.

3. Будь-який розповсюджувач, який не є власником дозволу на реалізацію та який імпортує лікарський засіб з іншої держави-члена, повинен повідомити власника дозволу на реалізацію і компетентний орган держави-члена, до якої лікарський засіб імпортуватиметься, про свій намір імпортувати такий засіб. У випадку лікарських засобів, на які не був наданий дозвіл на реалізацію відповідно до Регламенту (ЄС) № 726/2004, повідомлення компетентного органу не повинне обмежувати застосування додаткових процедур, передбачених законодавством такої держави-члена, а також зборів, що сплачуються компетентному органу за розгляд повідомлення.

4. У випадку лікарських засобів, для яких був наданий дозвіл на реалізацію відповідно до Регламенту (ЄС) № 726/2004, розповсюджувач повинен надати повідомлення власнику дозволу на реалізацію та Агентству відповідно до параграфа 3 цієї статті. Необхідно сплатити збір Агентству за перевірку дотримання умов, встановлених у законодавстві Союзу про лікарські засоби та у дозволах на реалізацію.

Стаття 77

1. Держави-члени повинні вживати всіх належних заходів для забезпечення того, щоб оптове розповсюдження лікарських засобів здійснювалося за умови наявності дозволу на провадження діяльності з оптової торгівлі лікарськими засобами, із зазначенням розташованих на їхній території приміщень, для яких він є дійсним.

2. Якщо особи, які уповноважені або мають право відпускати лікарські засоби населенню, можуть також, відповідно до національного законодавства, провадити господарську діяльність з оптової торгівлі, такі особи повинні отримати дозвіл, передбачений параграфом 1.

3. Наявність дозволу на виробництво повинна передбачати дозвіл на оптове розповсюдження лікарських засобів, на які поширюється дія такого дозволу. Наявність дозволу на провадження діяльності з оптової торгівлі лікарськими засобами не звільняє від зобов’язання щодо наявності дозволу на виробництво та виконання встановлених у зв’язку з цим умов, навіть якщо виробництво або імпорт є додатковим видом діяльності.

4. Держави-члени повинні вносити інформацію, що стосується дозволів, передбачених параграфом 1 цієї статті, до бази даних Союзу, зазначеної у статті 111(6). На вимогу Комісії або будь-якої держави- члена, держави-члени повинні надавати всю відповідну інформацію щодо індивідуальних дозволів, наданих ними згідно з параграфом 1 цієї статті.

5. Перевірки осіб, яким дозволено провадження діяльності з оптової торгівлі лікарськими засобами, та інспекції їхніх приміщень здійснюються під відповідальність держави-члена, яка надала дозвіл на використання приміщень, розташованих на її території.

6. Держава-член, яка надала передбачений параграфом 1 дозвіл, повинна призупинити або відкликати такий дозвіл, якщо умови надання такого дозволу більше не виконуються. Вона повинна негайно поінформувати про це інші держави-члени та Комісію.

7. Якщо держава-член вважає, що особа, яка є власником дозволу, наданого іншою державою-членом відповідно до умов параграфа 1, не виконує або більше не виконує умови дозволу, вона повинна негайно поінформувати про це Комісію та іншу залучену державу-члена. Остання повинна вжити необхідних заходів та поінформувати Комісію і першу державу-члена про ухвалені рішення та підстави для таких рішень.

Стаття 78

Держави-члени повинні забезпечити, щоб період часу, який займає процедура розгляду заявки про надання довзолу на розповсюдження, не перевищував 90 днів з дня отримання заявки компетентним органом відповідної держави-члена.

За необхідності, компетентний орган може вимагати від заявника надати всю необхідну інформацію щодо умов дозволу. Якщо орган використовує цю можливість, період, встановлений у першому параграфі, призупиняється до моменту надання необхідних додаткових даних.

Стаття 79

Для отримання дозволу на розповсюдження заявники повинні відповідати таким мінімальним вимогам:

(a) мати придатні та відповідні вимогам приміщення, споруди і обладнання для забезпечення належного зберігання і розповсюдження лікарських засобів;

(b) мати персонал і, зокрема, кваліфіковану особу, призначену відповідальною, які дотримуються умов, передбачених законодавством відповідної держави-члена;

(c) взяти на себе відповідальність за виконання зобов’язань, що покладені на них відповідно до умов статті 80.

Стаття 80

Власники дозволу на розповсюдження повинні виконувати такі мінімальним вимогам:

(a) вони повинні забезпечувати у будь-який час доступ до приміщень, споруд і обладнання, зазначених у статті 79(a), особам, відповідальним за їх інспектування;

(b) вони повинні отримувати поставки лікарських засобів лише від осіб, що самі мають дозвіл на розповсюдження або звільнені від зобов’язання щодо отримання такого дозволу відповідно до статті 77(3);

(c) вони повинні постачати лікарські засоби лише особам, які самі мають дозвіл на розповсюдження, або які уповноважені чи мають право відпускати лікарські засоби населенню у відповідній державі-члені;

(ca) вони повинні перевіряти, щоб отримані лікарські засоби не були фальсифікованими, шляхом перевірки елементів захисту на зовнішньому пакованні, відповідно до вимог, встановлених у делегованих актах, що передбачені статтею 54a(2);

(d) мати план екстрених дій, що забезпечує ефективне виконання будь-якого відкликання з ринку, що здійснюється за розпорядженням компетентних органів або у співпраці з виробником або власником дозволу на реалізацію для відповідного лікарського засобу;

(e) вони повинні вести облік, у вигляді накладних на придбані/продані засоби або на комп’ютері чи будь-якій іншій формі, усіх операцій з лікарськими засобами, що були отримані, відправлені, або щодо яких здійснювалося посередництво, принаймні такої інформації:

- дата;

- назва лікарського засобу;

- отримана, постачена кількість або кількість, щодо якої здійснювалося посередництво;

- назва та адреса постачальника або одержувача, залежно від випадку;

- номер партії лікарських засобів, принаймні для тих засобів, що мають елементи захисту, зазначені у пункті (o) статті 54;

(f) вони повинні зберігати записи, зазначені у пункті (e), таким чином, щоб вони були доступні компетентним органам для перевірки протягом п’яти років;

(g) дотримуватися принципів і настанов належної практики розповсюдження лікарських засобів, як це встановлено у статті 84;

(h) підтримувати систему якості, що визначає обов’язки, процеси та заходи з управління ризиками, пов’язані з їх діяльністю;

(i) негайно інформувати компетентний орган і, у відповідних випадках, власника дозволу на реалізацію про отримані або запропоновані лікарські засоби, які вони ідентифікують як фальсифіковані, або які підозрюють у фальсифікації.

Для цілей пункту (b), якщо лікарський засіб одержується від іншого оптового розповсюджувача, власники дозволів на оптове розповсюдження зобов’язані перевірити дотримання оптовим розповсюджувачем, який здійснює таке постачання, принципів і настанов належної практики розповсюдження. Це включає перевірку наявності в оптового розповсюджувача, який здійснює постачання, дозволу на оптове розповсюдження.

Якщо лікарський засіб одержується від виробника або імпортера, власники дозволу на оптове розповсюдження зобов’язані перевірити, щоб виробник або імпортер мав дозвіл на виробництво.

Якщо лікарський засіб одержується через посередництво, власники дозволів на оптове розповсюдження зобов’язані перевірити, щоб залучений посередник виконував вимоги, встановлені у цій Директиві.

Стаття 81

Щодо постачання лікарських засобів фармацевтам та особам, які уповноважені або мають право відпускати лікарські засоби населенню, держави-члени не повинні накладати на власника дозволу на розповсюдження, який був наданий іншою державою-членом, жодних зобов’язань, зокрема спеціальних обов’язків з надання громадських послуг, які є суворішими ніж ті, які вони накладають на осіб, яким вони самі надали дозвіл на здійснення аналогічної діяльності.

Власник дозволу на реалізацію лікарського засобу і розповсюджувачі такого лікарського засобу, фактично введеного в обіг у державі-члені, повинні, в рамках своїх обов’язків, забезпечити належне та безперервне постачання такого лікарського засобу аптекам та особам, уповноваженим відпускати лікарські засоби, щоб задовольнити потреби пацієнтів у відповідній державі-члені.

Крім того, заходи для імплементації цієї статті повинні бути виправданими з міркувань охорони громадського здоров’я та пропорційними меті такої охорони відповідно до норм Договору, зокрема тих, що стосуються вільного руху товарів і конкуренції.

Стаття 82

До всіх поставок лікарських засобів особі, яка уповноважена або має право відпускати лікарські засоби населенню у відповідній державі-члені, оптовий торговець, що має дозвіл, зобов’язаний додавати документ, що дозволяє встановити:

- дату;

- назву і лікарську форму лікарського засобу;

- постачену кількість;

- назву та адресу постачальника й одержувача;

- номер партії лікарських засобів, принаймні для тих засобів, що мають елементи захисту, зазначені у пункті (o) статті 54.

Держави-члени повинні вживати всіх належних заходів для забезпечення можливості особам, які уповноважені або мають право відпускати лікарські засоби населенню, надавати інформацію, яка дозволяє простежити шлях розповсюдження кожного лікарського засобу.

Стаття 83

Положення цього розділу не перешкоджають застосуванню суворіших вимог, встановлених державами-членами щодо оптового розповсюдження:

- наркотичних або психотропних речовин на їхній території;

- лікарських засобів, отриманих з крові;

- імунологічних лікарських засобів;

- радіофармацевтичних препаратів.

Стаття 84

Комісія публікує настанови з належної практики розповсюдження. З цією метою вона проводить консультації з Комітетом з лікарських засобів, призначених для використання людиною, та Фармацевтичним комітетом, заснованим відповідно до Рішення Ради 75/320/ЄЕС (-11).

Стаття 85

Положення цього розділу застосовують до гомеопатичних лікарських засобів.

Стаття 85a

У випадку оптового розповсюдження лікарських засобів до третіх країн, статтю 76 та пункт (c) першого параграфа статті 80 не застосовують. Крім того, пункти (b) і (ca) першого параграфа статті 80 не застосовують, якщо засіб отримують безпосередньо з третьої країни, але не імпортують. Проте в такому випадку оптові розповсюджувачі повинні забезпечити, щоб лікарські засоби надходили лише від осіб, які уповноважені або мають право постачати лікарські засоби відповідно до застосовних законодавчих та адміністративних положень відповідної третьої країни. Якщо оптові розповсюджувачі постачають лікарські засоби особам у третіх країнах, вони повинні забезпечити, щоб такі постачання здійснювалися лише особам, які уповноважені або мають право одержувати лікарські засоби для оптового розповсюдження або відпускати населенню відповідно до застосовних законодавчих та адміністративних положень відповідної третьої країни. Встановлені у статті 82 вимоги застосовують до постачання лікарських засобів особам у третіх країнах, які уповноважені або мають право відпускати лікарські засоби населенню.

Стаття 85b

1. Особи, які займаються посередницькою діяльністю у торгівлі лікарськими засобами, повинні забезпечити, щоб дозвіл на реалізацію, наданий відповідно до Регламенту (ЄС) № 726/2004 або компетентними органами держави-члена відповідно до цієї Директиви, поширювався на лікарські засоби, які постачаються за їх посередництва.

Особи, які займаються посередницькою діяльністю у торгівлі лікарськими засобами, повинні мати постійну адресу та контактні дані у Союзі для забезпечення здійснення компетентними органами точної ідентифікації, визначення місцезнаходження, зв’язку та нагляду за їх діяльністю.

Вимоги, викладені у пунктах (d) - (i) статті 80, застосовують mutatis mutandis до посередництва у торгівлі лікарськими засобами.

2. Особи можуть здійснювати посередницьку діяльність у торгівлі лікарськими засобами, лише якщо вони зареєстровані у компетентному органі держави-члена своєї постійної адреси, зазначеної у параграфі 1. Для реєстрації такі особи повинні повідомляти принаймні своє ім’я, фірмове найменування та постійну адресу. Вони повинні невідкладно повідомляти компетентний орган про будь-які зміни у зазначеній вище інформації.

Особи, які займаються посередницькою діяльністю у торгівлі лікарськими засобами, які розпочали свою діяльність до 2 січня 2013 року, повинні зареєструватися у компетентному органі до 2 березня 2013 року.

Компетентний орган повинен вносити інформацію, зазначену в першому параграфі, у загальнодоступний реєстр.

3. Передбачені статтею 84 настанови повинні містити окремі положення щодо посередницької діяльності.

4. Цю статтю застосовують без обмеження статті 111. Зазначені у статті 111 інспекції проводяться під відповідальність держави-члена, в якій зареєстрована особа, яка займається посередницькою діяльністю у торгівлі лікарськими засобами.

Якщо особа, яка займається посередницькою діяльністю у торгівлі лікарськими засобами, не дотримується встановлених у цій статті вимог, компетентний орган може ухвалити рішення про виключення такої особи із зазначеного у параграфі 2 реєстру. Компетентний орган повинен повідомити про це таку особу.

РОЗДІЛ VIIA
ДИСТАНЦІЙНИЙ ПРОДАЖ НАСЕЛЕННЮ

Стаття 85c

1. Без обмеження національного законодавства, яке забороняє пропонування для дистанційного продажу населенню рецептурних лікарських засобів за допомогою послуг інформаційного суспільства, держави-члени повинні забезпечити пропонування лікарських засобів для дистанційного продажу населенню за допомогою послуг інформаційного суспільства, як це визначено у Директиві Європейського Парламенту і Ради 98/34/ЄС від 22 червня 1998 року про встановлення процедури для надання інформації в сфері технічних стандартів та регламентів і правил щодо послуг інформаційного суспільства (-12), відповідно до таких умов:

(a) фізична або юридична особа, що пропонує лікарські засоби, уповноважена або має право відпускати лікарські засоби населенню, у тому числі дистанційно, відповідно до національного законодавства держави-члена, у якій така особа має осідок;

(b) особа, зазначена у пункті (a), повідомила державі-члену, у якій така особа має осідок, принаймні таку інформацію:

(i) ім’я або фірмове найменування і постійну адресу провадження діяльності, звідки постачаються такі лікарські засоби;

(ii) дату початку провадження діяльності з пропонування лікарських засобів для дистанційного продажу населенню за допомогою послуг інформаційного суспільства;

(iii) адресу вебсайту, що використовується для такої мети, а також усю відповідну інформацію, необхідну для ідентифікації такого вебсайту;

(iv) якщо застосовно, класифікацію лікарських засобів, що пропонуються для дистанційного продажу населенню за допомогою послуг інформаційного суспільства, відповідно до розділу VI.

У відповідних випадках таку інформацію необхідно оновлювати;

(c) лікарські засоби відповідають національному законодавству держави-члена призначення відповідно до статті 6(1);

(d) без обмеження інформаційних вимог, викладених у Директиві Європейського Парламенту і Ради 2000/31/ЄС від 8 червня 2000 року про деякі правові аспекти послуг інформаційного суспільства, зокрема електронної комерції, на внутрішньому ринку (далі - «Директива про електронну комерцію») (-13), вебсайт, що пропонує лікарські засоби, містить принаймні:

(i) контактні дані компетентного органу або органу, якому було надіслане повідомлення відповідно до пункту (b);

(ii) гіперпосилання на вебсайт держави-члена осідку, зазначений у параграфі 4;

(iii) спільний логотип, зазначений у параграфі 3, чітко відображений на кожній сторінці вебсайту, який стосується пропонування лікарських засобів для дистанційного продажу населенню. Спільний логотип повинен містити гіперпосилання на внесення особи до списку, що передбачений пунктом (c) параграфа 4.

2. Держави-члени можуть встановити умови, виправдані з міркувань охорони громадського здоров’я, для роздрібного постачання на їхній території лікарських засобів для дистанційного продажу населенню за допомогою послуг інформаційного суспільства.

3. Необхідно встановити спільний логотип, впізнаваний по всій території Союзу, що дозволяє ідентифікувати державу-члена, у якій зареєстрована особа, що пропонує лікарські засоби для дистанційного продажу населенню. Такий логотип повинен чітко відображатися на вебсайтах, що пропонують лікарські засоби для дистанційного продажу населенню, відповідно до пункту (d) параграфа 1.

З метою гармонізації функціонування спільного логотипу Комісія повинна ухвалити імплементаційні акти щодо:

(a) технічних, електронних і криптографічних вимог до перевірки справжності спільного логотипу;

(b) дизайну спільного логотипу.

У разі необхідності до таких імплементаційних актів необхідно вносити зміни з метою врахування науково-технічного прогресу. Такі імплементаційні акти ухвалюють відповідно до передбаченої статтею 121(2) процедури.

4. Кожна держава-член повинна створити вебсайт, що містить принаймні таке:

(a) інформацію про національне законодавство, застосовне до пропонування лікарських засобів для дистанційного продажу населенню за допомогою послуг інформаційного суспільства, у тому числі інформацію про можливі відмінності у класифікації лікарських засобів та умовах їх постачання у різних державах-членах;

(b) інформацію про мету спільного логотипу;

(c) список осіб, що пропонують лікарські засоби для дистанційного продажу населенню за допомогою послуг інформаційного суспільства відповідно до параграфа 1, а також адреси їхніх вебсайтів;

(d) довідкову інформацію про ризики, пов’язані з лікарськими засобами, що незаконно постачаються населенню за допомогою послуг інформаційного суспільства.

Такий вебсайт повинен містити гіперпосилання на вебсайт, зазначений у параграфі 5.

5. Агентство повинне створити вебсайт для надання інформації, зазначеної у пунктах (b) і (d) параграфа 4, інформації щодо законодавства Союзу, застосовного до фальсифікованих лікарських засобів, а також гіперпосилань на вебсайти держав-членів, зазначені у параграфі 4. На вебсайті Агентства повинно бути чітко зазначено, що вебсайти держав-членів містять інформацію про осіб, які уповноважені або мають право дистанційно постачати лікарські засоби населенню у відповідній державі-члені за допомогою послуг інформаційного суспільства.

6. Без обмеження Директиви 2000/31/ЄС та вимог, викладених в цьому розділі, держави-члени повинні вживати всіх необхідних заходів для забезпечення застосування дієвих, пропорційних і стримувальних покарань до інших осіб, окрім передбачених параграфом 1, які пропонують лікарські засоби для дистанційного продажу населенню за допомогою послуг інформаційного суспільства, та які здійснюють діяльність на їхній території.

Стаття 85d

Без обмеження компетенцій держав-членів, Комісія повинна, у співпраці з Агентством та органами держав-членів, проводити або заохочувати проведення інформаційних кампаній для населення щодо небезпеки фальсифікованих лікарських засобів. Такі кампанії повинні підвищувати рівень поінформованості споживачів про ризики, пов’язані з лікарськими засобами, що незаконно дистанційно постачаються населенню за допомогою послуг інформаційного суспільства, а також про функціонування спільного логотипу, вебсайтів держав-членів і вебсайту Агентства.

РОЗДІЛ VIII
РЕКЛАМУВАННЯ

Стаття 86

1. Для цілей цього розділу «рекламування лікарських засобів» повинно включати будь-яку форму адресного інформування, проведення опитувань або використання стимулів для сприяння призначенню, постачанню, продажу або споживанню лікарських засобів; зокрема, воно включає:

- рекламування лікарських засобів населенню;

- рекламування лікарських засобів особам, кваліфікованим призначати або відпускати такі засоби;

- візити медичних торгових представників до осіб, кваліфікованих призначати лікарські засоби;

- постачання зразків;

- використання стимулів, які заохочують до призначення або відпуску лікарських засобів, у формі подарунку, пропозиції або обіцянки будь-якої вигоди чи винагороди у грошовій або натуральній формі, окрім випадків, коли їх реальна вартість є мінімальною;

- фінансування рекламних заходів за участі осіб, кваліфікованих призначати або відпускати лікарські засоби;

- фінансування наукових конференцій за участі осіб, кваліфікованих призначати або відпускати лікарські засоби, зокрема, оплату їхніх дорожніх витрат і витрат на проживання, пов’язаних з такою участю.

2. Положення цього розділу не стосуються:

- марковання та супровідних листівок-вкладок, що регулюються положеннями розділу V;

- кореспонденції, яка може супроводжуватись матеріалом нерекламного характеру, необхідної для відповіді на конкретне питання про конкретний лікарський засіб;

- фактичних інформаційних оголошень та референтного матеріалу стосовно, наприклад, зміни фасування, застережень про побічні реакції як складову частину загальних застережень щодо лікарського засобу, торгових каталогів і прайс-листів, за умови, що вони не містять відомостей про засіб;

- інформації щодо здоров’я або захворювань людини, за умови відсутності в ній покликань, навіть непрямих, на лікарські засоби.

Стаття 87

1. Держави-члени повинні забороняти будь-яке рекламування лікарського засобу, на який не було надано дозвіл на реалізацію відповідно до законодавства Співтовариства.

2. Усі частини рекламування лікарського засобу повинні відповідати відомостям, зазначеним у короткій характеристиці лікарського засобу.

3. Рекламування лікарського засобу:

- повинно заохочувати раціональне застосування лікарського засобу, представляючи його об’єктивно та не перебільшуючи його властивостей;

- не повинно вводити в оману.

Стаття 88

1. Держави-члени повинні забороняти рекламування населенню лікарських засобів, які:

(a) відпускаються лише за рецептом відповідно до розділу VI;

(b) містять речовини, що визначені міжнародною конвенцією, зокрема Конвенціями Організації Об’єднаних Націй 1961 та 1971 років, як психотропні або наркотичні речовини.

2. Населенню дозволено рекламувати лікарські засоби, які завдяки своєму складу та меті призначаються і розробляються для застосування без втручання лікаря для діагностичних цілей або для призначення лікування чи нагляду за ним, у відповідних випадках, за порадою фармацевта.

3. Держави-члени мають право забороняти на своїй території рекламування населенню тих лікарських засобів, вартість яких може бути відшкодована.

4. Передбачена параграфом 1 заборона не застосовується до кампаній з вакцинації, що проводяться фармацевтичною галуззю та затверджені компетентними органами держав-членів.

5. Передбачену параграфом 1 заборону застосовують без обмеження статті 14 Директиви 89/552/ЄЕС.

6. Держави-члени повинні забороняти пряме розповсюдження фармацевтичною галуззю лікарських засобів населенню у рекламних цілях.

РОЗДІЛ VIIIa
ІНФОРМУВАННЯ ТА РЕКЛАМУВАННЯ

Стаття 88a

Протягом трьох років з моменту набуття чинності Директивою 2004/726/ЄС та після консультацій з організаціями пацієнтів і споживачів, організаціями лікарів і фармацевтів, державами-членами та іншими заінтересованими сторонами, Комісія повинна надати Європейському Парламенту і Раді звіт про існуючу практику щодо інформаційного забезпечення, зокрема за допомогою мережі Інтернет, а також його ризики та користь для пацієнтів.

Після аналізу зазначених вище даних Комісія повинна, за необхідності, висунути пропозиції, в яких викладена інформаційна стратегія для забезпечення високоякісної, об’єктивної, достовірної та нерекламної інформації про лікарські засоби та інші способи лікування, а також розглянути питання відповідальності джерела інформації.

Стаття 89

1. Без обмеження статті 88, будь-яке рекламування лікарського засобу населенню повинно:

(a) бути оформлене у спосіб, щоб було чітко зрозуміло, що повідомлення є рекламою, а засіб чітко ідентифікувався як лікарський засіб;

(b) містити таку мінімальну інформацію:

- назву лікарського засобу, а також загальноприйняту назву, якщо лікарський засіб містить лише одну діючу речовину;

- інформацію, необхідну для правильного застосування лікарського засобу;

- чітку і зрозумілу рекомендацію уважно ознайомитися з інструкціями, наведеними в листівці-вкладці або на зовнішньому пакованні, залежно від випадку.

2. Держави-члени можуть ухвалити рішення, що, незважаючи на параграф 1, рекламування лікарського засобу населенню може включати лише назву лікарського засобу або його міжнародну непатентовану назву, якщо така існує, або торговельну марку, якщо вона призначається виключно для нагадування.

Стаття 90

Рекламування лікарського засобу населенню не повинно включати жодного матеріалу, який:

(a) створює враження, що медична консультація або хірургічна операція непотрібні, зокрема, пропонуючи діагностику або лікування поштою;

(b) наводить на думку, що ефективність лікування лікарським засобом є гарантованою, не супроводжується побічними реакціями або є рівноцінною чи вищою, ніж ефективність іншого методу лікування або лікарського засобу;

(c) наводить на думку, що стан здоров’я особи може покращитися внаслідок прийому лікарського засобу;

(d) наводить на думку, що стан здоров’я особи може погіршитися, якщо вона не прийматиме лікарський засіб; цю заборону не застосовують до кампаній з вакцинації, зазначених у статті 88(4);

(e) спрямований виключно або в основному на дітей;

(f) покликається на рекомендації науковців, медичних працівників або осіб, які не належать до цих категорій, але які, завдяки своїй популярності, можуть заохочувати споживання лікарських засобів;

(g) наводить на думку, що лікарський засіб є харчовим, косметичним або іншим споживчим продуктом;

(h) наводить на думку, що безпека або ефективність лікарського засобу зумовлена його природним походженням;

(i) може, через опис або детальний виклад історії хвороби, призвести до помилкової самодіагностики;

(j) покликається на відгуки про одужання за допомогою невідповідних, тривожних або оманливих термінів;

(k) використовує, за допомогою невідповідних, тривожних або оманливих термінів, ілюстровані зображення змін у людському тілі, що спричинені хворобою чи травмою, або дії лікарського засобу на тіло людини чи його частини.

Стаття 91

1. Будь-яке рекламування лікарського засобу особам, кваліфікованим призначати або відпускати такі засоби, повинно включати:

- важливу інформацію, що відповідає короткій характеристиці лікарського засобу;

- класифікацію відпуску лікарського засобу.

Держави-члени можуть також вимагати, щоб таке рекламування включало відпускну або індикативну ціну для різних форм випуску та умови відшкодування вартості органами соціального забезпечення.

2. Держави-члени можуть ухвалити рішення, що, незважаючи на параграф 1, рекламування лікарського засобу для осіб, кваліфікованих призначати або відпускати такі засоби, може включати лише назву лікарського засобу або його міжнародну непатентовану назву, якщо така існує, або торговельну марку, якщо вона призначається виключно для нагадування.

Стаття 92

1. Будь-яка документація щодо лікарського засобу, яка передається як частина просування такого засобу особам, кваліфікованим його призначати або відпускати, повинна містити принаймні відомості, наведені в статті 91(1), із зазначенням дати, коли вона була складена або востаннє переглянута.

2. Уся інформація, що міститься у зазначеній в параграфі 1 документації, повинна бути точною, актуальною, піддаватися перевірці, а також бути достатньо повною, щоб її одержувач міг сформулювати власну думку щодо терапевтичної цінності відповідного лікарського засобу.

3. Цитати, а також таблиці та інші ілюстративні матеріали, взяті з медичних журналів або інших наукових робіт для використання у зазначеній в параграфі 1 документації, необхідно точно відтворювати та зазначати точні джерела.

Стаття 93

1. Медичні торгові представники повинні проходити належну підготовку, що забезпечується фірмою, яка їх наймає, а також володіти достатнім рівнем наукових знань, щоб мати змогу надавати точну і максимально повну інформацію про рекламований ними лікарський засіб.

2. Під час кожного візиту медичні торгові представники повинні надавати особам, яких вони відвідують, або мати в наявності для них коротку характеристику кожного з лікарських засобів, які вони представляють, разом, якщо це дозволено законодавством держави-члена, з даними про ціну та умови відшкодування вартості, що передбачені статтею 91(1).

3. Медичні торгові представники повинні передавати науковій службі, зазначеній у статті 98(1), будь- яку інформацію про застосування лікарських засобів, які вони рекламують, звертаючи особливу увагу на будь-які побічні реакції, про які повідомляють відвідувані ними особи.

Стаття 94

1. У разі рекламування лікарських засобів особам, кваліфікованим призначати або відпускати лікарські засоби, забороняється надавати, пропонувати або обіцяти таким особам подарунки, винагороду в грошовій або натуральній формі, окрім випадків, коли вони є недорогими та стосуються практичної медичної або фармацевтичної діяльності.

2. Представницькі витрати під час маркетингових акцій повинні завжди обмежуватися їх головною метою і не поширюватися на інших осіб, окрім як на медичних працівників.

3. Особи, кваліфіковані призначати або відпускати лікарські засоби, не повинні вимагати або приймати будь-які заохочення, що заборонені параграфом 1 або суперечать параграфу 2.

4. Параграфи 1, 2 і 3 не перешкоджають існуючим заходам або торговій практиці у державах-членах стосовно цін, торговельних націнок та знижок.

Стаття 95

Положення статті 94(1) не перешкоджають прямим або опосередкованим представницьким витратам, які пропонуються під час заходів виключно з професійною або науковою метою; такі представництві витрати повинна завжди суворо обмежуватися основною науковою метою заходу і не повинні поширюватися на інших осіб, окрім як на медичних працівників.

Стаття 96

1. Безкоштовні зразки необхідно надавати у виняткових випадках лише особам, кваліфікованим призначати лікарські засоби, за таких умов:

(a) річна кількість зразків кожного рецептурного лікарського засобу повинна бути обмеженою;

(b) будь-яке постачання зразків повинне здійснюватися у відповідь на підписаний та датований письмовий запит від агента, що призначає лікарський засіб;

(c) особи, які постачають зразки, повинні підтримувати належну систему контролю та звітності;

(d) кожен зразок не повинен бути більшим найменшої за розміром форми випуску, представленої на ринку;

(e) кожен зразок повинен мати марковання «безкоштовний зразок лікарського засобу - не для продажу» або інше формулювання аналогічного змісту;

(f) до кожного зразка необхідно додавати копію короткої характеристики лікарського засобу;

(g) забороняється постачати будь-які зразки лікарських засобів, що містять психотропні або наркотичні речовини у розумінні міжнародних конвенцій, зокрема Конвенцій Організації Об’єднаних Націй 1961 та 1971 років.

2. Держави-члени можуть також встановлювати додаткові обмеження щодо розповсюдження зразків деяких лікарських засобів.

Стаття 97

1. Держави-члени повинні забезпечити наявність адекватних та ефективних методів моніторингу рекламування лікарських засобів. Такі методи, які можуть ґрунтуватись на системі попереднього аналізу, повинні у будь-якому випадку включати правові норми, відповідно до яких особи або організації, що згідно з національним законодавством вважаються такими, що мають законний інтерес забороняти будь-яку рекламу, яка суперечить цьому розділу, можуть звертатися до суду з позовом проти такої реклами або передавати таку рекламу на розгляд адміністративному органу, що має компетенцію розглядати такі скарги або ініціювати відповідні судові провадження.

2. Відповідно до передбачених параграфом 1 правових норм, держави-члени повинні надавати судам або адміністративним органам повноваження, що дають їм право, у випадках, коли вони вважають такі заходи необхідними, беручи до уваги всі інтереси зацікавлених сторін та, зокрема, суспільний інтерес:

- видавати розпорядження про припинення оманливої реклами або ініціювати відповідні судові провадження для отримання розпорядження про припинення оманливої реклами; або

- якщо оманлива реклама ще не була опублікована, але її публікація неминуча, видавати розпорядження про заборону такої публікації або ініціювати належні судові провадження для отримання розпорядження про заборону такої публікації;

навіть без доказу фактичного збитку або шкоди чи умислу або халатності з боку рекламодавця.

3. Держави-члени повинні передбачити вжиття зазначених у другому підпараграфі заходів відповідно до пришвидшеної процедури, що носять тимчасовий або постійний характер.

Кожна держава-член повинна вирішити, який із викладених у першому підпараграфі варіантів вона обере.

4. З метою подолання тривалих наслідків оманливої реклами, припинення якої було ухвалено остаточним рішенням, держави-члени можуть наділяти суди або адміністративні органи повноваженнями, що дають їм право:

- вимагати повної або часткової публікації такого рішення у формі, яку вони вважають доцільною;

- додатково вимагати публікації заяви про допущені в рекламі помилки.

5. Параграфи 1 - 4 не виключають добровільного контролю за рекламування лікарських засобів органами саморегулювання та звернення до таких органів, якщо провадження таких органів є можливим на додаток до судових або адміністративних проваджень, передбачених параграфом 1.

Стаття 98

1. Власник дозволу на реалізацію повинен створити на своєму підприємстві наукову службу, відповідальну за інформацію про лікарські засоби, які він вводить в обіг.

2. Власник дозволу на реалізацію повинен:

- зберігати для органів або установ, відповідальних за моніторинг рекламування лікарських засобів, або передавати їм зразок усіх рекламних оголошень, випущених його підприємством, разом із заявою, в якій зазначаються особи, яким вона адресована, спосіб розповсюдження і дата першого розповсюдження;

- забезпечувати відповідність рекламування лікарських засобів його підприємства вимогам цього розділу;

- перевіряти, чи медичні торгові представники, яких наймає його підприємство, пройшли належну підготовку та виконують зобов’язання, покладені на них статтею 93(2) і (3);

- надавати органам або установам, відповідальним за моніторинг рекламування лікарських засобів, інформацію та допомогу, необхідну для виконання ними їхніх обов’язків;

- забезпечувати невідкладне та повне виконання рішень, ухвалених органами або установами, відповідальними за моніторинг рекламування лікарських засобів.

3. Держави-члени не повинні забороняти спільне просування лікарського засобу власником дозволу на реалізацію та призначеною ним однією або декількома компаніями.

Стаття 99

Держави-члени повинні вживати всіх належних заходів для забезпечення застосування положень цього розділу, а також визначати, зокрема, які санкції необхідно накладати у випадку порушення положень, ухвалених на виконання цього розділу.

Стаття 100

Рекламування гомеопатичних лікарських засобів, зазначених у статті 14(1), регулюється положеннями цього розділу, окрім статті 87(1).

Проте в рекламі таких лікарських засобів може використовуватись лише інформація, зазначена у статті 69(1).

РОЗДІЛ IX
ФАРМАКОНАГЛЯД

ГЛАВА 1
Загальні положення

Стаття 101

1. Держави-члени повинні застосовувати систему фармаконагляду для виконання своїх завдань з фармаконагляду та участі в діяльності Союзу у сфері фармаконагляду.

Систему фармаконагляду використовують для збору інформації про ризики лікарських засобів для здоров’я пацієнтів або населення. Зокрема, така інформація стосується побічних реакцій у людини, що виникли в результаті застосування лікарського засобу згідно з умовами дозволу на реалізацію, а також в результаті застосування з порушенням умов дозволу на реалізацію, та побічних реакцій, пов’язаних з впливом в результаті професійної діяльності.

2. За допомогою системи фармаконагляду, зазначеної у параграфі 1, держави-члени повинні оцінювати всю інформацію з наукової точки зору, розглядати варіанти мінімізації ризиків та запобігання їм, а також, за необхідності, вживати регуляторні заходи, що стосуються дозволу на реалізацію. Вони повинні проводити регулярний аудит своєї системи фармаконагляду та звітувати результати Комісії щонайпізніше до 21 вересня 2013 року та кожні 2 роки потому.

3. Кожна держава-член повинна призначити компетентний орган для виконання завдань з фармаконагляду.

4. Комісія може вимагати від держав-членів брати участь, за координації Агентства, у міжнародній гармонізації та стандартизації технічних інструментів, що стосуються фармаконагляду.

Стаття 102

Держави-члени повинні:

(a) вживати всіх належних заходів для заохочення пацієнтів, лікарів, фармацевтів та інших медичних працівників повідомляти національні компетентні органи про підозрювані побічні реакції; у відповідних випадках до цих завдань можуть бути залучені організації, що представляють інтереси споживачів, пацієнтів та медичних працівників;

(b) полегшувати надання повідомлень пацієнтами шляхом забезпечення альтернативних форм інформування на додаток до веб-форматів;

(c) вживати всіх належних заходів для отримання точних та підтверджуваних даних для наукового оцінювання повідомлень про підозрювані побічні реакції;

(d) забезпечувати своєчасне надання населенню важливої інформації про застереження з фармаконагляду, пов’язані із застосуванням лікарського засобу, шляхом публікації на веб-порталі та за допомогою інших засобів оприлюднення інформації, у разі необхідності;

(e) забезпечувати, за допомогою методів збору інформації і, за необхідності, через подальше відстеження повідомлень про підозрювані побічні реакції, вжиття всіх належних заходів для чіткої ідентифікації будь-якого біологічного лікарського засобу, призначеного, відпущеного або проданого на їхній території, який є предметом повідомлення про підозрювану побічну реакцію, беручи до уваги назву лікарського засобу, відповідно до статті 1(20), і номер партії;

(f) вживати необхідних заходів для забезпечення застосування до власника дозволу на реалізацію, який не виконує зобов’язання, встановлені у цьому розділі, дієвих, пропорційних і стримувальних покарань.

Для цілей пунктів (a) та (e) першого параграфа держави-члени можуть накладати особливі зобов’язання на лікарів, фармацевтів та інших медичних працівників.

Стаття 103

Держава-член може делегувати будь-які завдання, покладені на неї згідно з цим розділом, іншій державі-члену, за умови письмової згоди останньої. Кожна держава-член може представляти не більше однієї іншої держави-члена.

Держава-член, що здійснює делегування, повинна поінформувати Комісію, Агентство та усі інші держави-члени про таке делегування у письмовій формі. Держава-член, що здійснює делегування, та Агентство повинні оприлюднити таку інформацію.

Стаття 104

1. Для виконання своїх завдань з фармаконагляду власник дозволу на реалізацію повинен застосовувати систему фармаконагляду, що еквівалентна системі фармаконагляду відповідної держави-члена, передбаченій статтею 101(1).

2. За допомогою системи фармаконагляду, зазначеної у параграфі 1, власник дозволу на реалізацію повинен оцінювати всю інформацію з наукової точки зору, розглядати варіанти мінімізації ризиків та запобігання їм, а також, за необхідності, вживати необхідних заходів.

Власник дозволу на реалізацію повинен проводити регулярний аудит своєї системи фармаконагляду. Він повинен додати примітку про основні результати аудиту до майстер-файлу системи фармаконагляду та, ґрунтуючись на результатах аудиту, забезпечити підготовку і реалізацію відповідного плану коригувальних дій. Після повного виконання коригувальних дій примітку можна видалити.

3. У рамках системи фармаконагляду власник дозволу на реалізацію повинен:

(a) постійно та безперервно мати у своєму розпорядженні належним чином кваліфіковану особу, відповідальну за фармаконагляд;

(b) вести і надавати на запит майстер-файл системи фармаконагляду;

(c) застосовувати систему управління ризиками для кожного лікарського засобу;

(d) здійснювати моніторинг результатів заходів з мінімізації ризиків, що містяться у плані управління ризиками або встановлені як умови отримання дозволу на реалізацію відповідно до статей 21a, 22 або 22a;

(e) оновлювати систему управління ризиками та здійснювати моніторинг даних фармаконагляду для виявлення нових ризиків або зміни ризиків чи зміни співвідношення ризик/користь лікарських засобів.

Кваліфікована особа, зазначена у пункті (a) першого підпараграфа, повинна проживати та працювати на території Союзу, а також нести відповідальність за створення і підтримку системи фармаконагляду. Власник дозволу на реалізацію повинен повідомляти ім’я і контактні дані кваліфікованої особи компетентному органу та Агентству.

4. Незважаючи на положення параграфа 3, національні компетентні органи можуть вимагати призначення контактної особи з питань, пов’язаних з фармаконаглядом, на національному рівні, що звітує кваліфікованій особі, відповідальній за діяльність з фармаконагляду.

Стаття 104a

1. Без обмеження параграфів 2, 3 і 4 цієї статті, власники дозволів на реалізацію, наданих до 21 липня 2012 року, як відступ від статті 104(3)(c), не зобов’язані застосовувати систему управління ризиками для кожного лікарського засобу.

2. Національний компетентний орган може зобов’язати власника дозволу на реалізацію застосовувати систему управління ризиками, як це передбачено статтею 104(3)(c), якщо існують сумніви щодо ризиків, які впливають на співвідношення ризик-користь дозволеного лікарського засобу. У цьому контексті національний компетентний орган повинен також зобов’язати власника дозволу на реалізацію подавати детальний опис системи управління ризиками, яку він має намір запровадити для відповідного лікарського засобу.

Накладення таких зобов’язань належним чином обґрунтовується, повідомляється у письмовій формі та передбачає часові рамки для подання детального опису системи управління ризиками.

3. Національний компетентний орган повинен надати власнику дозволу на реалізацію можливість представити письмові коментарі у відповідь на накладення зобов’язання протягом визначеного ним строку, якщо власник дозволу на реалізацію звертається із запитом про це протягом 30 днів з моменту отримання письмового повідомлення про накладення зобов’язання.

4. На підставі письмових коментарів, поданих власником дозволу на реалізацію, національний компетентний орган повинен скасувати або підтвердити зобов’язання. Якщо національний компетентний орган підтверджує зобов’язання, до дозволу на реалізацію необхідно внести відповідні зміни для включення до нього заходів, які необхідно вживати в рамках системи управління ризиками, як однієї з умов дозволу на реалізацію, зазначених у пункті (a) статті 21a.

Стаття 105

Управління коштами, призначеними для діяльності, пов’язаної з фармаконаглядом, роботою комунікаційних мереж та наглядом за ринком, повинно перебувати під постійним контролем національних компетентних органів для гарантування їхньої незалежності під час здійснення таких видів діяльності з фармаконагляду.

Перший параграф не перешкоджає національним компетентним органам стягувати плату з власників дозволів на реалізацію за здійснення таких видів діяльності національними компетентними органами, за умови безперечної гарантії їхньої незалежності під час здійснення таких видів діяльності з фармаконагляду.

ГЛАВА 2
Прозорість та надання повідомлень

Стаття 106

Кожна держава-член повинна створити та підтримувати національний веб-портал лікарських засобів, що повинен бути прив’язаний до європейського веб-порталу лікарських засобів, створеного відповідно до статті 26 Регламенту (ЄС) № 726/2004. За допомогою національних веб-порталів лікарських засобів держави-члени повинні оприлюднювати принаймні таке:

(a) публічні звіти про результати оцінювання, разом з їх стислим викладом;

(b) короткі характеристики лікарських засобів та листівки-вкладки;

(c) стислі виклади планів управління ризиками для лікарських засобів, дозволених відповідно до цієї Директиви;

(d) список лікарських засобів, зазначений у статті 23 Регламенту (ЄС) № 726/2004;

(e) інформацію про різні способи повідомлення національним компетентним органам про підозрювані побічні реакції на лікарські засоби медичними працівниками та пацієнтами, включаючи структуровані веб-форми, зазначені у статті 25 Регламенту (ЄС) № 726/2004.

Стаття 106a

1. Як тільки власник дозволу на реалізацію вирішує виступити з публічною заявою, що стосується інформації про питання фармаконагляду, які викликають занепокоєння у зв’язку із застосуванням лікарського засобу, та у будь-якому випадку одночасно з цим або до публічної заяви, він зобов’язаний поінформувати про це національні компетентні органи, Агентство та Комісію.

Власник дозволу на реалізацію повинен забезпечити, щоб інформація для населення надавалася об’єктивно та не вводила в оману.

2. Окрім випадків, коли необхідно зробити термінову публічну заяву для охорони громадського здоров’я, держави-члени, Агентство та Комісія повинні інформувати один одного не менш ніж за 24 години до публічної заяви, пов’язаної з інформацією про питання фармаконагляду, що викликають занепокоєння.

3. У випадку діючих речовин, що містяться у лікарських засобах, дозволених у більш ніж одній державі-члені, Агентство відповідає за координацію між національними компетентними органами стосовно заяв про безпеку, а також надає графіки оприлюднення інформації.

За координації Агентства держави-члени повинні докладати всіх розумних зусиль, щоб погодити спільне повідомлення щодо безпеки відповідного лікарського засобу та графіки його розповсюдження. На вимогу Агентства, Комітет з оцінювання ризиків фармаконагляду повинен надавати консультації стосовно таких заяв про безпеку.

4. Якщо Агентство або національні компетентні органи оприлюднюють інформацію, зазначену в параграфах 2 і 3, будь-яку інформацію особистого або комерційного конфіденційного характеру необхідно видалити, окрім випадків, коли її публічне розкриття необхідне для охорони громадського здоров’я.

ГЛАВА 3
Реєстрація, повідомлення та оцінювання даних фармаконагляду

Секція 1
Реєстрація та надання повідомлень про підозрювані побічні реакції

Стаття 107

1. Власники дозволів на реалізацію повинні реєструвати всі підозрювані побічні реакції на території Союзу або третіх країн, про які їм стало відомо через надання спонтанних повідомлень від пацієнтів чи медичних працівників або які виникли під час проведення дослідження після надання дозволу.

Власники дозволів на реалізацію повинні забезпечити доступність таких повідомлень в єдиному пункті в межах Союзу.

Як відступ від першого підпараграфа, підозрювані побічні реакції, що виникають під час клінічних випробувань, необхідно реєструвати та повідомляти відповідно до Директиви 2001/20/ЄС.

2. Власники дозволів на реалізацію не повинні відмовляти у розгляді повідомлень про підозрювані побічні реакції, що надходять в електронній формі або будь-якими іншими належними засобами від пацієнтів і медичних працівників.

3. Власники дозволів на реалізацію повинні подавати в електронній формі до бази даних і мережі обробки даних, зазначених у статті 24 Регламенту (ЄС) № 726/2004 (далі - «база даних Eudravigilance»), інформацію про всі серйозні підозрювані побічні реакції, які виникають на території Союзу та третіх країн, протягом 15 днів з дня, коли відповідний власник дозволу на реалізацію дізнався про такий випадок.

Власники дозволів на реалізацію повинні подавати в електронній формі до бази даних Eudravigilance інформацію про всі несерйозні підозрювані побічні реакції, які виникають на території Союзу, протягом 90 днів з дня, коли відповідний власник дозволу на реалізацію дізнався про випадок.

Стосовно лікарських засобів, що містять діючі речовини, зазначені у списку публікацій, які моніторить Агентство відповідно до статті 27 Регламенту (ЄС) № 726/2004, власники дозволів на реалізацію не зобов’язані повідомляти до бази даних Eudravigilance про підозрювані побічні реакції, зазначені у перерахованій медичній літературі, але вони повинні здійснювати моніторинг всієї іншої медичної літератури і повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

4. Власники дозволів на реалізацію повинні встановити процедури для отримання точних та підтверджуваних даних для наукового оцінювання повідомлень про підозрювані побічні реакції. Вони також повинні збирати додаткову інформацію, пов’язану з такими повідомленнями, і подавати оновлені дані до бази даних Eudravigilance.

5. Власники дозволів на реалізацію повинні співпрацювати з Агентством та державами-членами для виявлення дублікатів повідомлень про підозрювані побічні реакції.

Стаття 107a

1. Кожна держава-член повинна реєструвати всі підозрювані побічні реакції, що виникають на її території та про які її повідомляють медичні працівники та пацієнти. Держави-члени повинні залучати пацієнтів і медичних працівників, залежно від випадку, до подальших заходів, пов’язаних з будь-якими отриманими ними повідомленнями, на виконання положень статті 102(c) та (e).

Держави-члени повинні забезпечувати можливість надання повідомлень про такі реакції за допомогою національних веб-порталів лікарських засобів або іншими засобами.

2. Стосовно повідомлень, наданих власником дозволу на реалізацію, держави-члени, на території яких виникла підозрювана побічна реакція, можуть залучати власника дозволу на реалізацію до подальших заходів, пов’язаних з такими повідомленнями.

3. Держави-члени повинні співпрацювати з Агентством та власниками дозволів на реалізацію для виявлення дублікатів повідомлень про підозрювані побічні реакції.

4. Протягом 15 днів з моменту отримання повідомлень про серйозні підозрювані побічні реакції, зазначених у параграфі 1, держави-члени повинні подати повідомлення в електронній формі до бази даних Eudravigilance.

Протягом 90 днів з моменту отримання повідомлень, зазначених у параграфі 1, вони повинні подати повідомлення про несерйозні підозрювані побічні реакції в електронній формі до бази даних Eudravigilance.

Власники дозволів на реалізацію отримують доступ до таких повідомлень через базу даних Eudravigilance.

5. Держави-члени повинні забезпечувати, щоб доведені до їхнього відома повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають внаслідок неправильного застосування лікарського засобу, були доступними у базі даних Eudravigilance та будь-яким органам, інстанціям, організаціям та/або установам, відповідальним за безпеку пацієнтів у такій державі-члені. Вони повинні також забезпечувати, щоб органи, відповідальні за лікарські засоби в межах такої держави-члена, були поінформовані про будь-які підозрювані побічні реакції, про які стало відомо будь-якому іншому органу такої держави-члена. Такі повідомлення повинні бути належним чином ідентифіковані у формах, передбачених статтею 25 Регламенту (ЄС) № 726/2004.

6. Окрім випадків, коли існують виправдані підстави, що ґрунтуються на результатах фармаконагляду, окремі держави-члени не повинні накладати на власників дозволів на реалізацію жодних додаткових зобов’язань щодо повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Секція 2
Періодичні оновлювані звіти з безпеки

Стаття 107b

1. Власники дозволів на реалізацію повинні подавати Агентству періодичні оновлювані звіти з безпеки, що містять:

(a) зведені дані, що стосуються користі та ризиків лікарського засобу, у тому числі результати всіх досліджень з урахуванням їх потенційного впливу на дозвіл на реалізацію;

(b) наукову оцінку співвідношення ризик/користь лікарського засобу;

(c) всі дані, що стосуються обсягів продажу лікарського засобу, а також будь-які дані, що знаходяться у розпорядженні власника дозволу на реалізацію, щодо кількості виписаних рецептів, у тому числі приблизну кількість населення, яке зазнає впливу лікарського засобу.

Зазначена у пункті (b) оцінка повинна ґрунтуватися на всіх наявних даних, включаючи дані клінічних випробувань для недозволених показань для застосування та груп населення.

Періодичні оновлювані звіти з безпеки необхідно подавати в електронній формі.

2. Агентство повинне забезпечувати доступність звітів, передбачених параграфом 1, національним компетентним органам, членам Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду, Комітету з лікарських засобів, призначених для використання людиною, та координаційній групі за допомогою репозитарію, зазначеного у статті 25a Регламенту (ЄС) № 726/2004.

3. Як відступ від параграфа 1 цієї статті, власники дозволів на реалізацію лікарських засобів, зазначені у статті 10(1) або статті 10a, та власники дозволів на реалізацію лікарських засобів, зазначені у статтях 14 або 16a, повинні подавати періодичні оновлювані звіти з безпеки зазначених лікарських засобів у таких випадках:

(a) якщо таке зобов’язання було встановлено як умову для надання дозволу на реалізацію відповідно до статті 21a або статті 22; або

(b) на вимогу компетентного органу на підставі занепокоєнь, пов’язаних з даними фармаконагляду, або у зв’язку з відсутністю періодичних оновлюваних звітів з безпеки, що стосуються діючої речовини, після надання дозволу на реалізацію. Звіти про результати оцінювання запитаних періодичних оновлюваних звітів з безпеки необхідно передавати Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду, який повинен зважити, чи є необхідність в єдиному звіті про результати оцінювання для всіх дозволів на реалізацію лікарських засобів, що містять одну й ту ж діючу речовину, а також відповідним чином поінформувати координаційну групу або Комітет з лікарських засобів, призначених для використання людиною, з метою застосування процедур, встановлених у статті 107c(4) та статті 107e.

Стаття 107c

1. Частота, з якою необхідно подавати періодичні оновлювані звіти з безпеки, визначається у дозволі на реалізацію.

Дати подання відповідно до визначеної частоти необхідно розраховувати з дати надання дозволу на реалізацію.

2. Власники дозволів на реалізацію, які були надані до 21 липня 2012 року, і для яких частота та дати подання періодичних оновлюваних звітів з безпеки не встановлені як умова надання дозволу на реалізацію, повинні подавати періодичні оновлювані звіти з безпеки відповідно до другого підпараграфа цього параграфа, доки інша частота або інші дати подання звітів не будуть встановлені у дозволі на реалізацію або визначені відповідно до параграфів 4, 5 або 6.

Періодичні оновлювані звіти з безпеки необхідно подавати в компетентні органи невідкладно на запит або відповідно до викладеного нижче:

(a) якщо лікарський засіб ще не був введений в обіг - принаймні кожні 6 місяців після надання дозволу та до моменту введення в обіг;

(b) якщо лікарський засіб був введений в обіг - принаймні кожні 6 місяців протягом перших 2 років після першого введення в обіг, один раз на рік протягом наступних 2 років та після цього кожні три роки.

3. Параграф 2 застосовують також до лікарських засобів, які дозволені лише в одній державі-члені, та до яких параграф 4 не застосовують.

4. Якщо лікарські засоби, для яких надані різні дозволи на реалізацію, містять одну й ту ж діючу речовину або таку ж саму комбінацію діючих речовин, частота і дати подання періодичних оновлюваних звітів з безпеки, що є результатом застосування параграфів 1 і 2, можуть бути змінені та гармонізовані для забезпечення проведення єдиного оцінювання в рамках процедури розподілу роботи з підготовки періодичних оновлюваних звітів з безпеки та для встановлення референтної дати Союзу, від якої розраховуються дати подання.

Після консультацій з Комітетом з оцінювання ризиків фармаконагляду ця гармонізована періодичність подання звітів та референтна дата Союзу можуть визначатися одним з наступних:

(a) Комітетом з лікарських засобів, призначених для використання людиною, якщо принаймні один дозвіл на реалізацію лікарських засобів, що містять відповідну діючу речовину, було надано відповідно до централізованої процедури, передбаченої главою 1 розділу II Регламенту (ЄС) № 726/2004;

(b) координаційною групою, у всіх інших випадках, окрім передбачених пунктом (a).

Агентство повинне оприлюднити гармонізовану періодичність подання звітів, визначену відповідно до першого та другого підпараграфів. Власники дозволів на реалізацію повинні подати заявку про внесення відповідних змін до дозволу на реалізацію.

5. Для цілей параграфа 4 референтною датою Союзу для лікарських засобів, що містять одну й ту ж діючу речовину або одну й ту ж комбінацію діючих речовин, є одна з таких дат:

(a) дата надання першого дозволу на реалізацію у Союзі на лікарський засіб, що містить таку діючу речовину або таку комбінацію діючих речовин;

(b) якщо передбачена пунктом (a) дата не може бути встановлена, найбільш рання з відомих дат надання дозволів на реалізацію на лікарський засіб, що містить таку діючу речовину або таку комбінацію діючих речовин.

6. Власникам дозволів на реалізацію необхідно дозволити подавати запити до Комітету з лікарських засобів, призначених для використання людиною, або до координаційної групи, залежно від випадку, для визначення референтних дат Союзу або зміни частоти подання періодичних оновлюваних звітів з безпеки на одній з таких підстав:

(a) з причин, пов’язаних з громадським здоров’ям;

(b) для уникнення дублювання оцінювання;

(c) для досягнення міжнародної гармонізації.

Такі запити повинні подаватися у письмовій формі і бути належним чином обґрунтовані. Після консультації з Комітетом з оцінювання ризиків фармаконагляду Комітет з лікарських засобів, призначених для використання людиною, або координаційна група повинні затвердити або відхилити такі запити. Агентство повинне оприлюднювати будь-яку зміну дат або частоти подання періодичних оновлюваних звітів з безпеки. Власники дозволів на реалізацію повинні відповідним чином подати заявку про внесення змін до дозволу на реалізацію.

7. Агентство повинне оприлюднювати список референтних дат Союзу та частоту подання періодичних оновлюваних звітів з безпеки на європейському веб-порталі лікарських засобів.

Будь-яка зміна дат і частоти подання періодичних оновлюваних звітів з безпеки, зазначених у дозволі на реалізацію, в результаті застосування параграфів 4, 5 і 6, набуває чинності через 6 місяців з дати такого оприлюднення.

Стаття 107d

Національні компетентні органи повинні оцінювати періодичні оновлювані звіти з безпеки, щоб виявляти наявність нових ризиків або зміну ризиків чи зміну співвідношення ризик/користь лікарських засобів.

Стаття 107e

1. Єдине оцінювання періодичних оновлюваних звітів з безпеки здійснюється для лікарських засобів, дозволених у більш ніж одній державі-члені та, у випадках, передбачених параграфами 4 - 6 статті 107c, для всіх лікарських засобів, що містять одну й ту ж діючу речовину або одну й ту ж комбінацію діючих речовин, та для яких було встановлено референтну дату Союзу і частоту подання періодичних оновлюваних звітів з безпеки.

Єдине оцінювання проводиться одним з наступних:

(a) державою-членом, призначеною координаційною групою, якщо жодний з відповідних дозволів на реалізацію не було надано згідно з централізованою процедурою, передбаченою главою 1 розділу II Регламенту (ЄС) № 726/2004; або

(b) доповідачем, призначеним Комітетом з оцінювання ризиків фармаконагляду, якщо хоча б один з відповідних дозволів на реалізацію був наданий згідно з централізованою процедурою, передбаченою главою 1 розділу II Регламенту (ЄС) № 726/2004.

Під час вибору держави-члена відповідно до пункту (a) другого підпараграфа, координаційна група повинна враховувати, чи виступає будь-яка держава-член референтною державою-членом згідно зі статтею 28(1).

2. Держава-член або доповідач, залежно від випадку, повинні підготувати звіт про результати оцінювання протягом 60 днів з моменту отримання періодичного оновлюваного звіту з безпеки, та надіслати його Агентству і відповідним державам-членам. Агентство повинне надіслати звіт власнику дозволу на реалізацію.

Протягом 30 днів з моменту отримання звіту про результати оцінювання держави-члени та власник дозволу на реалізацію можуть подати коментарі Агентству та доповідачу або державі-члену.

3. Після отримання передбачених параграфом 2 коментарів доповідач або держава-член повинні протягом 15 днів оновити звіт про результати оцінювання з урахуванням будь-яких наданих коментарів та надіслати його Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду. Комітет з оцінювання ризиків фармаконагляду повинен затвердити звіт про результати оцінювання з подальшими змінами або без них на своєму наступному засіданні та видати рекомендацію. Рекомендація повинна включати різні точки зору та підстави, на яких вони ґрунтуються. Агентство повинне включити затверджений звіт про результати оцінювання та рекомендацію в репозитарій, створений відповідно до статті 25a Регламенту (ЄС) № 726/2004, та надіслати їх власнику дозволу на реалізацію.

Стаття 107f

Після оцінювання періодичних оновлюваних звітів з безпеки національні компетентні органи повинні розглянути необхідність вжиття будь-яких заходів щодо дозволу на реалізацію на відповідний лікарський засіб.

За необхідності, вони повинні продовжити, змінити, призупинити або відкликати дозвіл на реалізацію.

Стаття 107g

1. У випадку єдиного оцінювання періодичних оновлюваних звітів з безпеки, що рекомендує вжиття будь-яких заходів щодо більш ніж одного дозволу на реалізацію відповідно до статті 107e(1), яке не включає жодного дозволу на реалізацію, наданого відповідно до централізованої процедури, передбаченої главою 1 розділу II Регламенту (ЄС) № 726/2004, координаційна група повинна протягом 30 днів з моменту отримання звіту Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду розглянути такий звіт і ухвалити позицію щодо збереження, зміни, призупинення або відкликання відповідних дозволів на реалізацію, включаючи графік виконання погодженої позиції.

2. Якщо представлені в координаційній групі держави-члени шляхом консенсусу досягають згоди щодо заходів, яких необхідно вжити, голова повинен задокументувати таку згоду та надіслати її власнику дозволу на реалізацію і державам-членам. Держави-члени повинні ухвалювати необхідні інструменти для продовження, зміни, призупинення або відкликання відповідних дозволів на реалізацію відповідно до графіку виконання, визначеного в згоді.

У випадку зміни, власник дозволу на реалізацію повинен подати до національних компетентних органів відповідну заявку про внесення змін, у тому числі оновлену коротку характеристику лікарського засобу та листівку-вкладку, у межах визначеного графіку виконання.

Якщо досягти згоди шляхом консенсусу неможливо, позицію більшості держав-членів, представлених у координаційній групі, необхідно надіслати Комісії, яка повинна застосувати процедуру, встановлену у статтях 33 і 34.

Якщо згода, досягнута представленими у координаційній групі державами-членами, або позиція більшості держав-членів відрізняється від рекомендації Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду, координаційна група повинна додати до згоди або позиції більшості детальне пояснення наукових підстав для таких відмінностей разом з рекомендацією.

3. У випадку єдиного оцінювання періодичних оновлюваних звітів з безпеки, що рекомендує вжиття будь-яких заходів щодо більш ніж одного дозволу на реалізацію відповідно до статті 107e(1), яке включає принаймні один дозвіл на реалізацію, наданий відповідно до централізованої процедури, передбаченої главою 1 розділу II Регламенту (ЄС) № 726/2004, Комітет з лікарських засобів, призначених для використання людиною, повинен протягом 30 днів з моменту отримання звіту Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду розглянути такий звіт і ухвалити висновок щодо збереження, зміни, призупинення або відкликання відповідних дозволів на реалізацію, включаючи графік виконання такого висновку.

Якщо такий висновок Комітету з лікарських засобів, призначених для використання людиною, відрізняється від рекомендації Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду, Комітет з лікарських засобів, призначених для використання людиною, повинен додати до свого висновку детальне пояснення наукових підстав для таких відмінностей разом з рекомендацією.

4. На підставі висновку Комітету з лікарських засобів, призначених для використання людиною, передбаченого параграфом 3, Комісія повинна:

(a) ухвалити рішення, адресоване державам-членам, стосовно заходів, яких необхідно вжити щодо дозволів на реалізацію, наданих державами-членами, та яких стосується передбачена цією секцією процедура; та

(b) якщо у висновку зазначається, що регуляторні заходи, що стосуються дозволу на реалізацію, є необхідними, ухвалити рішення щодо зміни, призупинення або відкликання дозволів на реалізацію, наданих відповідно до централізованої процедури, передбаченої Регламентом (ЄС) № 726/2004, та яких стосується передбачена цією секцією процедура.

Статті 33 і 34 цієї Директиви застосовують до ухвалення рішення, зазначеного у пункті (a) першого підпараграфа цього параграфа, та до його виконання державами-членами.

Статтю 10 Регламенту (ЄС) № 726/2004 застосовують до рішення, зазначеного у пункті (b) першого підпараграфа цього параграфа. Якщо Комісія ухвалює таке рішення, вона може також ухвалити рішення, адресоване державам-членам відповідно до статті 127a цієї Директиви.

Секція 3
Виявлення сигналів

Стаття 107h

1. Стосовно лікарських засобів, дозволених відповідно до цієї Директиви, національні компетентні органи, у співпраці з Агентством, повинні вживати таких заходів:

(a) здійснювати моніторинг результатів заходів з мінімізації ризиків, що містяться у планах управління ризиками, та виконання умов, передбачених статтями 21a, 22 або 22a;

(b) оцінювати оновлення системи управління ризиками;

(c) здійснювати моніторинг даних у базі даних Eudravigilance для виявлення нових ризиків або зміни ризиків та впливу таких ризиків на співвідношення ризик/користь.

2. Комітет з оцінювання ризиків фармаконагляду повинен проводити первинний аналіз та визначати пріоритетність сигналів про нові ризики або ризики, які змінилися, чи зміни у співвідношенні ризик/ користь. Якщо він вважає, що можуть бути необхідними подальші дії, оцінювання таких сигналів та погодження будь-яких наступних дій стосовно дозволу на реалізацію необхідно здійснювати в строки, що відповідають масштабу та серйозності проблеми.

3. Агентство та національні компетентні органи, а також власник дозволу на реалізацію повинні інформувати один одного у випадку виявлення нових ризиків або зміни ризиків чи зміни у співвідношенні ризик/користь.

Держави-члени повинні забезпечити, щоб власники дозволів на реалізацію інформували Агентство і національні компетентні органи у випадку виявлення нових ризиків або зміни ризиків чи зміни у співвідношенні ризик/користь.

Секція 4
Термінова процедура Союзу

Стаття 107i

1. У відповідних випадках, держава-член або Комісія повинні, на підставі занепокоєння, що виникло в результаті оцінювання даних з фармаконагляду, розпочати передбачену у цій секції процедуру шляхом інформування інших держав-членів, Агентства та Комісії, якщо:

(a) вона розглядає питання про призупинення або відкликання дозволу на реалізацію;

(b) вона розглядає питання про заборону постачання лікарського засобу;

(c) вона розглядає питання про відмову у продовжені строку дії дозволу на реалізацію; або

(d) власник дозволу на реалізацію повідомив її про те, що, виходячи з міркувань безпеки, власник перервав введення лікарського засобу в обіг або вжив заходів для відкликання дозволу на реалізацію, або про свій намір вжити таких заходів, чи про те, що він не подавав заявки на продовженя строку дії дозволу на реалізацію.

1a. Держава-член або Комісія, у відповідних випадках, на підставі занепокоєнь, що виникли в результаті оцінювання даних з фармаконагляду, повинні інформувати інших держав-членів, Агентство та Комісію, якщо вона вважає, що нове протипоказання, зменшення рекомендованої дози або обмеження показань для застосування лікарського засобу є необхідними. Інформація повинна відображати захід, що розглядається, та підстави для його вжиття.

Будь-яка держава-член або Комісія, у відповідних випадках, у разі необхідності вжиття невідкладних заходів повинні ініціювати процедуру, передбачену цією секцією, у будь-якому з випадків, зазначених у цьому параграфі.

Якщо передбачена цією секцією процедура не була ініційована для лікарських засобів, дозволених відповідно до процедур, встановлених у главі 4 розділу III, про це необхідно повідомити координаційну групу.

Статтю 31 застосовують у випадку, якщо це стосується інтересів Союзу.

1b. Якщо передбачена цією секцією процедура була ініційована, Агентство повинне перевірити, чи занепокоєння щодо безпеки стосується інших лікарських засобів, окрім зазначених в інформації, або чи є воно спільним для всіх засобів, що належать до одного асортименту або терапевтичного класу.

Якщо розглядуваний лікарський засіб дозволений у більш ніж одній державі-члені, Агентство повинне невідкладно поінформувати ініціатора процедури про результати цієї перевірки, при цьому застосовують процедури, встановлені у статтях 107j і 107k. В іншому випадку, занепокоєння щодо безпеки повинна розглядати відповідна держава-член. Агентство або держава-член, залежно від обставин, повинні повідомити власників дозволів на реалізацію про те, що процедуру було ініційовано.

2. Без обмеження положень параграфів 1 і 1a цієї статті, та статей 107j і 107k, якщо для охорони громадського здоров’я необхідно вживати термінових дій, держава-член може призупинити дію дозволу на реалізацію та заборонити застосування відповідного лікарського засобу на своїй території до моменту ухвалення остаточного рішення. Вона повинна поінформувати Комісію, Агентство та інших держав-членів про причини своїх дій не пізніше наступного робочого дня.

3. На будь-якому етапі процедури, встановленої у статтях 107j - 107k, Комісія може вимагати від держав-членів, в яких зареєстрований лікарський засіб, негайного вжиття тимчасових заходів.

Якщо сфера застосування процедури, як визначено згідно з параграфами 1 і 1a, включає лікарські засоби, дозволені відповідно до Регламенту (ЄС) № 726/2004, Комісія може на будь-якому з етапів процедури, ініційованої відповідно до цієї секції, невідкладно вживати тимчасових заходів щодо таких дозволів на реалізацію.

4. Інформація, зазначена у цій статті, може стосуватися окремих лікарських засобів або асортименту лікарських засобів чи терапевтичного класу.

Якщо Агентство визначить, що занепокоєння щодо безпеки стосується більшої кількості лікарських засобів, аніж та, що зазначена в інформації, або, що воно є спільним для всіх лікарських засобів, що належать до одного й того ж самого асортименту або терапевтичного класу, воно повинне відповідним чином розширити сферу застосування процедури.

Якщо сфера застосування процедури, розпочатої згідно з цією статтею, стосується асортименту лікарських засобів або терапевтичного класу, лікарські засоби, дозволені відповідно до Регламенту (ЄС) № 726/2004, які належать до такого асортименту чи класу, також необхідно включити до процедури.

5. На момент надання інформації, передбаченої параграфами 1 і 1a, держава-член повинна надати Агентству всю відповідну наукову інформацію, яку вона має у своєму розпорядженні, а також будь-які результати оцінювань, проведених державою-членом.

Стаття 107j

1. Після отримання інформації, передбаченої параграфами 1 і 1a статті 107i, Агентство повинне публічно оголосити про ініціювання процедури на Європейському веб-порталі лікарських засобів. Паралельно з цим, держави-члени можуть публічно оголосити про початок процедури на своїх національних веб-порталах лікарських засобів.

В оголошенні необхідно зазначити питання, подане на розгляд Агентства відповідно до статті 107i, лікарські засоби та, якщо це доцільно, відповідні діючі речовини. Воно повинне містити інформацію про право власників дозволів на реалізацію, медичних працівників та населення подавати Агентству інформацію, що стосується процедури, із зазначенням способів подання такої інформації.

2. Комітет з оцінювання ризиків фармаконагляду повинен оцінити питання, передане на розгляд Агентства відповідно до статті 107i. Доповідач повинен тісно співпрацювати з доповідачем, призначеним Комітетом з лікарських засобів, призначених для використання людиною, і референтною державою-членом стосовно відповідних лікарських засобів.

Для цілей такого оцінювання власник дозволу на реалізацію може подавати свої коментарі у письмовій формі.

Якщо терміновість питання дозволяє, Комітет з оцінювання ризиків фармаконагляду може проводити громадські слухання, якщо він вважає це доцільним з обґрунтованих підстав, зокрема, беручи до уваги масштаб та серйозність занепокоєння щодо безпеки. Слухання необхідно проводити відповідно до умов, визначених Агентством, та оголошувати про їх проведення на Європейському веб-порталі лікарських засобів. В оголошенні необхідно вказувати умови участі.

Під час громадських слухань належну увагу необхідно приділити терапевтичній дії лікарського засобу.

Після консультації із зацікавленими сторонами Агентство повинне розробити внутрішній регламент організації та проведення громадських слухань відповідно до статті 78 Регламенту (ЄС) № 726/2004.

Якщо власник дозволу на реалізацію або інша особа, що має намір подати інформацію, має конфіденційні дані, які стосуються предмета процедури, вона може вимагати дозволу представляти такі дані Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду на закритому слуханні.

3. Протягом 60 днів з моменту подання інформації, Комітет з оцінювання ризиків фармаконагляду повинен ухвалити рекомендацію, із зазначенням причин, на яких вона ґрунтується, беручи до уваги терапевтичний ефект лікарського засобу. Рекомендація повинна включати різні позиції та підстави, на яких вони ґрунтуються. В екстреному випадку та за пропозицією від його голови, Комітет з оцінювання ризиків фармаконагляду може погодитися на коротший строк. Рекомендація повинна включати будь-який один або поєднання таких висновків:

(a) подальше оцінювання або заходи на рівні Союзу не потрібні;

(b) власник дозволу на реалізацію повинен провести подальше оцінювання даних разом з подальшими діями за результатами такого оцінювання;

(c) власник дозволу на реалізацію повинен профінансувати дослідження безпеки після отримання дозволу разом з наступним оцінюванням результатів такого дослідження;

(d) держави-члени або власник дозволу на реалізацію повинні впровадити заходи з мінімізації ризиків;

(e) необхідно призупинити, відкликати або відмовити у продовженні строку дії дозволу на реалізацію;

(f) необхідно внести зміни до дозволу на реалізацію.

Для цілей пункту (d) першого підпараграфа, рекомендація повинна визначати рекомендовані заходи з мінімізації ризиків і будь-які умови або обмеження, які необхідно застосовувати до дозволу на реалізацію.

Якщо у випадках, передбачених пунктом (f) першого підпараграфа, рекомендується змінити або додати інформацію до короткої характеристики лікарського засобу або марковання чи листівки-вкладки, рекомендація повинна містити пропоноване формулювання такої зміненої або доданої інформації, а також місце, де таке формулювання необхідно розмістити в короткій характеристиці засобу, на маркованні або у листівці-вкладці.

Стаття 107k

1. Якщо сфера застосування процедури, як визначено відповідно до статті 107i(4), не включає жодного дозволу на реалізацію, наданого відповідно до централізованої процедури, передбаченої главою 1 розділу II Регламенту (ЄС) № 726/2004, координаційна група повинна протягом 30 днів з моменту отримання рекомендації Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду, розглянути рекомендацію й ухвалити позицію щодо збереження, зміни, призупинення, відкликання або відмови у продовженні строку дії відповідного дозволу на реалізацію, у тому числі розклад виконання погодженої позиції. У випадку необхідності термінового ухвалення позиції та за пропозицією від її голови, координаційна група може погодитися на коротший строк.

2. Якщо представлені в координаційній групі держави-члени шляхом консенсусу досягають згоди щодо заходів, яких необхідно вжити, голова повинен задокументувати таку згоду та надіслати її власнику дозволу на реалізацію і державам-членам. Держави-члени повинні вживати необхідних заходів для збереження, зміни, призупинення, відкликання або відмови у продовженні строку дії відповідного дозволу на реалізацію згідно з розкладом виконання, визначеним у такій згоді.

У випадку погодження зміни, власник дозволу на реалізацію повинен подати до національних компетентних органів відповідну заяву про внесення змін, у тому числі оновлену коротку характеристику лікарського засобу та листок-вкладку, у межах визначеного графіку виконання.

Якщо досягти згоди шляхом консенсусу неможливо, позицію більшості держав-членів, представлених у координаційній групі, необхідно надіслати Комісії, яка повинна застосувати процедуру, встановлену у статтях 33 і 34. Проте, як відступ від статті 34(1), необхідно застосовувати процедуру, зазначену у статті 121(2).

Якщо згода, досягнута представленими у координаційній групі державами-членами, або позиція більшості представлених у координаційній групі держав-членів відрізняється від рекомендації Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду, координаційна група повинна додати до згоди або позиції більшості детальне пояснення наукових підстав для таких відмінностей разом з рекомендацією.

3. Якщо сфера застосування процедури, як визначено відповідно до статті 107i(4), включає принаймні один дозвіл на реалізацію, наданий відповідно до централізованої процедури, передбаченої главою 1 розділу II Регламенту (ЄС) № 726/2004, Комітет лікарських засобів, призначених для використання людиною, повинен протягом 30 днів з моменту отримання рекомендації Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду розглянути рекомендацію й ухвалити висновок щодо збереження, зміни, призупинення, відкликання або відмови у продовженні строку дії відповідних дозволів на реалізацію. У випадку необхідності термінового ухвалення висновку та за пропозицією від його голови, Комітет лікарських засобів, призначених для використання людиною, може погодитися на коротший термін.

Якщо такий висновок Комітету з лікарських засобів, призначених для використання людиною, відрізняється від рекомендації Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду, Комітет з лікарських засобів, призначених для використання людиною, повинен додати до свого висновку детальне пояснення наукових підстав для таких відмінностей разом з рекомендацією.

4. На підставі висновку Комітету з лікарських засобів, призначених для використання людиною, передбаченого параграфом 3, Комісія повинна:

(a) ухвалити рішення, адресоване державам-членам, стосовно заходів, яких необхідно вжити щодо дозволів на реалізацію, наданих державами-членами, та яких стосується передбачена цією секцією процедура; та

(b) якщо висновок вказує на необхідність вжиття регуляторних заходів, ухвалити рішення щодо зміни, призупинення, відкликання або відмови у продовженні строку дозволів на реалізацію, наданих відповідно до Регламенту (ЄС) № 726/2004, та яких стосується передбачена цією секцією процедура.

Статті 33 і 34 цієї Директиви застосовують до ухвалення рішення, зазначеного у пункті (a) першого підпараграфа цього параграфа, та до його виконання державами-членами. Проте, як відступ від статті 34(1) цієї Директиви, необхідно застосовувати процедуру, зазначену у статті 121(2).

Статтю 10 Регламенту (ЄС) № 726/2004 застосовують до рішення, зазначеного у пункті (b) першого підпараграфа цього параграфа. Проте, як відступ від статті 10(2) зазначеного Регламенту, необхідно застосовувати процедуру, зазначену у його статті 87(2). Якщо Комісія ухвалює таке рішення, вона може також ухвалити рішення, адресоване державам-членам відповідно до статті 127a цієї Директиви.

Секція 5
Оприлюднення результатів оцінювань

Агентство повинне оприлюднювати остаточні висновки оцінювань, рекомендації, позиції та рішення, зазначені у статтях 107b – 107k, на Європейському веб-порталі лікарських засобів.

ГЛАВА 4
Нагляд за дослідженнями безпеки надання дозволу

Стаття 107m

1. Цю главу застосовують до неінтервенційних досліджень безпеки після надання дозволу, які ініціюються, керуються або фінансуються власником дозволу на реалізацію добровільно або відповідно до зобов’язань, покладених на нього згідно зі статтями 21a або 22a, та які передбачають збір даних з безпеки від пацієнтів або медичних працівників.

2. Ця глава не обмежує національні вимоги та вимоги Союзу для забезпечення добробуту та прав учасників неінтервенційних досліджень безпеки після надання дозволу.

3. Дослідження не проводяться, якщо факт проведення дослідження просуває застосування лікарського засобу.

4. Виплати медичним працівникам за участь у неінтервенційних дослідженнях безпеки після надання дозволу повинні обмежуватися компенсацією за витрачений час і понесені витрати.

5. Національний компетентний орган може вимагати від власника дозволу на реалізацію подати протокол і звіти про хід дослідження компетентним органам держав-членів, в яких проводиться дослідження.

6. Власник дозволу на реалізацію повинен надіслати заключний звіт компетентним органам держав- членів, в яких проводилося дослідження, протягом 12 місяців після закінчення збору даних.

7. Під час проведення дослідження власник дозволу на реалізацію повинен здійснювати моніторинг отриманих даних і аналізувати їх вплив на співвідношення ризик/користь відповідного лікарського засобу.

Будь-яку нову інформацію, що може вплинути на оцінювання співвідношення ризик-користь лікарського засобу, необхідно повідомляти компетентним органам держави-члена, в якій лікарський засіб був дозволений відповідно до статті 23.

Зобов’язання, встановлене у другому підпараграфі, не обмежує вимогу про надання інформації про результати досліджень, які власник дозволу на реалізацію повинен надавати в періодичних оновлюваних звітах з безпеки, як це встановлено у статті 107b.

8. Статті 107n - 107q застосовують виключно до передбачених параграфом 1 досліджень, що проводяться відповідно до зобов’язання, накладеного згідно зі статтями 21a або 22a.

Стаття 107n

1. До проведення дослідження власник дозволу на реалізацію повинен надати проект протоколу Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду, за винятком досліджень, що проводитимуться лише в одній державі-члені, яка вимагає проведення дослідження відповідно до статті 22a. Для таких досліджень власник дозволу на реалізацію повинен надати проект протоколу національному компетентному органу держави-члена, в якій проводиться дослідження.

2. Протягом 60 днів з моменту подання проекту протоколу національний компетентний орган або Комітет з оцінювання ризиків фармаконагляду, залежно від випадку, повинен видати:

(a) лист про погодження проекту протоколу;

(b) лист про відмову у затвердженні, в якому необхідно викласти детальне обґрунтування відмови, в будь-якому з наступних випадків:

(i) він вважає, що проведення дослідження просуває застосування лікарського засобу;

(ii) він вважає, що план дослідження не відповідає цілям дослідження; або

(c) лист, що повідомляє власника дозволу на реалізацію про те, що дослідження є клінічним випробуванням, яке підпадає під сферу застосування Директиви 2001/20/ЄС.

3. Дослідження може бути розпочате лише після видачі письмового погодження національним компетентним органом або Комітетом з оцінювання ризиків фармаконагляду, залежно від випадку.

Якщо лист-погодження, передбачений параграфом 2(a), був виданий, власник дозволу на реалізацію повинен надіслати протокол компетентним органам держав-членів, в яких проводитиметься дослідження, і після цього може починати проведення дослідження відповідно до погодженого протоколу.

Стаття 107o

Після початку дослідження будь-які суттєві зміни до протоколу перед їх внесенням необхідно подавати національному компетентному органу або Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду, залежно від випадку. Національний компетентний орган або Комітет з оцінювання ризиків фармаконагляду, залежно від випадку, повинен оцінити зміни та поінформувати власника дозволу на реалізацію про їх погодження або відхилення. За доцільності, власник дозволу на реалізацію повинен поінформувати держави-членів, в яких проводиться дослідження.

Стаття 107p

1. Після завершення дослідження, протягом 12 місяців з моменту закінчення збору даних, необхідно надати заключний звіт про результати дослідження національному компетентному органу або Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду, окрім випадків, коли національний компетентний орган або Комітет з оцінювання ризиків фармаконагляду, залежно від випадку, надали письмову відмову від свого права вимагати надання такого звіту.

2. Власник дозволу на реалізацію повинен оцінити, чи результати дослідження впливають на дозвіл на реалізацію, і, у разі необхідності, подати до національних компетентних органів заявку про внесення змін до дозволу на реалізацію.

3. Разом із заключним звітом про результати дослідження власник дозволу на реалізацію повинен в електронній формі подати резюме результатів дослідження національному компетентному органу або Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду.

Стаття 107q

1. На підставі результатів дослідження і після консультації з власником дозволу на реалізацію Комітет з оцінювання ризиків фармаконагляду може видати рекомендації щодо дозволу на реалізацію із зазначенням причин, на яких вони ґрунтуються. Рекомендації повинні включати різні позиції та підстави, на яких вони ґрунтуються.

2. У випадку видачі рекомендацій про зміну, призупинення або відкликання дозволу на реалізацію на лікарський засіб, дозволений державами-членами відповідно до цієї Директиви, представлені у координаційній групі держави-члени повинні погодити позицію з цього питання з урахуванням рекомендації, зазначеної у параграфі 1, у тому числі розклад виконання погодженої позиції.

Якщо представлені в координаційній групі держави-члени шляхом консенсусу досягають згоди щодо заходів, яких необхідно вжити, голова повинен задокументувати таку згоду та надіслати її власнику дозволу на реалізацію і державам-членам. Держави-члени повинні ухвалити необхідні інструменти для зміни, призупинення або відкликання відповідного дозволу на реалізацію відповідно до графіку виконання, визначеного у згоді.

У випадку погодження зміни, власник дозволу на реалізацію повинен подати до національних компетентних органів відповідну заяву про внесення змін, у тому числі оновлену коротку характеристику лікарського засобу та листок-вкладку, у межах визначеного графіку виконання.

Згоду необхідно оприлюднити на Європейському веб-порталі лікарських засобів, створеному відповідно до статті 26 Регламенту (ЄС) № 726/2004.

Якщо досягти згоди шляхом консенсусу неможливо, позицію більшості держав-членів, представлених у координаційній групі, необхідно надіслати Комісії, яка повинна застосувати процедуру, встановлену у статтях 33 і 34.

Якщо згода, досягнута представленими у координаційній групі державами-членами, або позиція більшості держав-членів відрізняється від рекомендації Комітету з оцінювання ризиків фармаконагляду, координаційна група повинна додати до згоди або позиції більшості детальне пояснення наукових підстав для таких відмінностей разом з рекомендацією.

ГЛАВА 5
Імплементація, делегування та настанови

Стаття 108

З метою гармонізації діяльності з фармаконагляду, передбаченої цією Директивою, Комісія повинна ухвалити імплементаційні інструменти у сферах, для яких передбачена діяльність з фармаконагляду відповідно до статті 8(3) і статей 101, 104, 104a, 107, 107a, 107b, 107h, 107n та 107p, а саме:

(a) зміст та ведення майстер-файлу системи фармаконагляду, що зберігається власником дозволу на реалізацію;

(b) мінімальні вимоги до системи якості для здійснення фармаконагляду національними компетентними органами і власником дозволу на реалізацію;

(c) використання узгодженої на міжнародному рівні термінології, форматів і стандартів для здійснення фармаконагляду;

(d) мінімальні вимоги до моніторингу даних у базі даних Eudravigilance для виявлення нових ризиків або зміни наявних ризиків;

(e) формат і зміст електронної передачі повідомлень про підозрювані побічні реакції державами- членами та власником дозволу на реалізацію;

(f) формат і зміст електронних періодичних оновлюваних звітів з безпеки та планів управління ризиками;

(g) формат протоколів, резюме і заключних звітів про результати досліджень для досліджень безпеки після надання дозволу.

Такі інструменти повинні враховувати роботу з міжнародної гармонізації, яка проводиться у сфері фармаконагляду, та, за необхідності, повинні переглядатися з метою врахування науково-технічного прогресу. Такі інструменти ухвалюють відповідно до передбаченої статтею 121(2) регуляторної процедури.

Стаття 108a

Для сприяння здійсненню діяльності з фармаконагляду в межах Союзу, Агентство, у співпраці з компетентними органами та іншими заінтересованими сторонами, повинне розробити:

(a) настанову з належних практик фармаконагляду як для компетентних органів, так і для власників дозволів на реалізацію;

(b) наукову настанову з проведення досліджень ефективності після надання дозволу.

Комісія повинна оприлюднити звіт про виконання державами-членами завдань з фармаконагляду щонайпізніше до 21 липня 2015 року та кожні 3 роки потому.

РОЗДІЛ X
СПЕЦІАЛЬНІ ПОЛОЖЕННЯ ЩОДО ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ОТРИМАНИХ З КРОВІ ТА ПЛАЗМИ ЛЮДИНИ

Стаття 109

До заготівлі і тестування крові та плазми людини застосовують Директиву Європейського Парламенту і Ради 2002/98/ЄС від 27 січня 2003 року про встановлення стандартів якості та безпечності для заготівлі, тестування, перероблення, зберігання і реалізації людської крові та її компонентів, і внесення змін і доповнень до Директиви 2001/83/ЄС (-14).

Стаття 110

Держави-члени повинні вживати необхідних заходів для сприяння самозабезпеченню Співтовариства кров’ю або плазмою людини. З цією метою вони повинні заохочувати добровільне безоплатне донорство крові та плазми, а також вживати необхідних заходів для розвитку виробництва та використання засобів, отриманих з крові або плазми людини, що надходять з добровільного безоплатного донорства. Вони повинні повідомити Комісію про такі заходи.

РОЗДІЛ XI
НАГЛЯД ТА САНКЦІЇ

Стаття 111

1. Компетентний орган відповідної держави-члена, у співпраці з Агентством, повинен забезпечити дотримання правових вимог, що регулюють лікарські засоби, за допомогою інспекцій, за необхідності - без попереднього повідомлення, та, у відповідних випадках, звертаючись до Офіційної лабораторії з контролю лікарських засобів або лабораторії, призначеної для цієї мети, для проведення тестування зразків. Ця співпраця полягає в обміні інформацією з Агентством як щодо інспекцій, які плануються, так і щодо тих, які вже були проведені. Держави-члени та Агентство повинні співпрацювати для координації проведення інспекцій у третіх країнах. Такі інспекції включають, але не обмежуються інспекціями, зазначеними у параграфах 1a-1f.

1a. Виробники, розміщені на території Союзу або третіх країн, а також оптові розповсюджувачі лікарських засобів підлягають повторним інспекціям.

1b. Компетентний орган відповідної держави-члена повинен мати систему нагляду, що включає також проведення інспекцій з відповідною періодичністю на основі ризику, у приміщеннях виробників, імпортерів або розповсюджувачів діючих речовин, які розташовані на території такої держави-члена, а також систему ефективних подальших заходів.

Щоразу, коли компетентний орган вважає, що існують підстави підозрювати недотримання правових вимог, встановлених у цій Директиві, в тому числі принципів і настанов належної виробничої практики та належної практики розповсюдження, що зазначені у пункті (f) статті 46 та у статті 47, він може проводити інспекції у приміщеннях:

(a) виробників або розповсюджувачів діючих речовин, що розміщені на території третіх країн;

(b) виробників або імпортерів допоміжних речовин.

1c. Інспекції, зазначені у параграфах 1a і 1b, можуть також проводитись на території Союзу та третіх країн на вимогу держави-члена, Комісії або Агентства.

1d. Інспекції можуть також проводитись у приміщеннях власників дозволів на реалізацію і посередників у торгівлі лікарськими засобами.

1e. Для перевірки відповідності даних, поданих для отримання сертифікату відповідності, монографіям Європейської фармакопеї, орган стандартизації номенклатур і норм якості, у розумінні Конвенції, що стосується розробки Європейської фармакопеї (Європейський директорат з якості лікарських засобів та охорони здоров’я), може звернутися до Комісії або Агентства із запитом про проведення такої інспекції, якщо відповідна вихідна сировина є предметом монографії Європейської фармакопеї.

1f. Компетентний орган відповідної держави-члена може проводити інспекції вихідної сировини виробників на конкретний запит виробника.

1g. Інспекції повинні проводити посадові особи, які представляють компетентний орган та мають повноваження:

(a) інспектувати виробничі або комерційні осідки виробників лікарських засобів, діючих або допоміжних речовин, а також будь-які лабораторії, послугами яких користується власник дозволу на реалізацію для проведення перевірок відповідно до статті 20;

(b) відбирати зразки, у тому числі для цілей незалежних тестувань, які проводить Офіційна лабораторія з контролю лікарських засобів або лабораторія, призначена для цієї мети державою- членом;

(c) вивчати будь-які документи, що стосуються предмета інспекції, з урахуванням положень, чинних у державах-членах станом на 21 травня 1975 року, які накладають обмеження на ці повноваження стосовно опису методу виробництва;

(d) інспектувати приміщення, записи, документи та майстер-файл системи фармаконагляду власника дозволу на реалізацію або будь-яких фірм, найнятих власником дозволу на реалізацію для здійснення передбаченої розділом IX діяльності.

1h. Інспекції необхідно проводити згідно з настановами, зазначеними у статті 111a.

2. Держави-члени повинні вживати всіх необхідних заходів для забезпечення належної валідації виробничих процесів, використовуваних у виробництві імунологічних засобів, а також досягнення однорідності партій лікарських засобів.

3. Після кожної інспекції, зазначеної у параграфі 1, компетентний орган повинен надати звіт про те, чи інспектований суб’єкт дотримується принципів і настанов належної виробничої практики та належної практики розповсюдження, що зазначені у статтях 47 і 84, залежно від випадку, або про те, чи власник дозволу на реалізацію дотримується вимог, встановлених у розділі IX.

Компетентний орган, який проводив інспекцію, повинен повідомити зміст таких звітів інспектованій установі.

Перед затвердженням звіту компетентний орган повинен надати відповідній інспектованій установі можливість подати свої коментарі.

4. Без обмеження будь-яких домовленостей, які могли бути укладені між Союзом та третіми країнами, держава-член, Комісія або Агентство можуть вимагати від виробника, що має осідок у третій країні, пройти інспекцію, що передбачена цією статтею.

5. Протягом 90 днів після інспекції, передбаченої параграфом 1, інспектованій установі необхідно видати сертифікат належної виробничої практики або належної практики розповсюдження, у відповідних випадках, якщо результат інспекції демонструє, що вона дотримується принципів і настанов належної виробничої практики або належної практики розповсюдження, що передбачені законодавством Союзу.

Якщо інспекції проводяться у рамках процедури сертифікації для монографій Європейської фармакопеї, необхідно розробити відповідний сертифікат.

6. Держави-члени повинні вносити видані ними сертифікати належної виробничої практики та належної практики розповсюдження до бази даних Союзу, управління якою здійснюється Агентством від імені Союзу. Відповідно до статті 52a(7), держави-члени повинні також вносити до зазначеної бази даних інформацію стосовно реєстрації імпортерів, виробників і розповсюджувачів діючих речовин. Така база даних повинна бути загальнодоступною.

7. Якщо результат інспекції, як передбачено пунктами (a), (b) та (c) параграфа 1g, або результат інспекції розповсюджувача лікарських засобів чи діючих речовин, або виробника допоміжних речовин, свідчить про недотримання інспектованим суб’єктом вимог законодавства та/або принципів і настанов належної виробничої практики або належної практики розповсюдження, що передбачені законодавством Союзу, таку інформацію необхідно внести до бази даних Союзу, як це передбачено параграфом 6.

8. Якщо результат інспекції, що передбачена пунктом (d) параграфа 1g, свідчить про недотримання власником дозволу на реалізацію вимог системи фармаконагляду, описаної у майстер- файлі системи фармаконагляду, та розділу IX, компетентний орган відповідної держави-члена повинен повідомити власника дозволу на реалізацію про недоліки і надати йому можливість подати свої коментарі.

У такому випадку відповідна держава-член повинна поінформувати про це інших держав-членів, Агентство та Комісію.

Де це доречно, відповідна держава-член повинна вживати всіх необхідних заходів для забезпечення застосування до власника дозволу на реалізацію дієвих, пропорційних і стримувальних покарань.

Стаття 111a

Комісія повинна ухвалити детальні настанови, що встановлюють принципи, застосовні до зазначених у статті 111 інспекцій.

Держави-члени повинні, у співпраці з Агентством, встановити форму та зміст дозволу, передбаченого статтями 40(1) та 77(1), звітів, передбачених статтею 111(3), сертифікатів належної виробничої практики та сертифікатів належної практики розповсюдження, що передбачені статтею 111(5).

Стаття 111b

1. На запит третьої країни Комісія повинна оцінити, чи регулятивні рамки такої країни, застосовні до діючих речовин, що ввозяться до Союзу, а також відповідні заходи контролю та заходи із забезпечення виконання, забезпечують рівень охорони громадського здоров’я, еквівалентний рівню охорони у Союзі. Якщо результат оцінювання підтверджує таку еквівалентність, Комісія повинна ухвалити рішення про включення такої третьої країни до списку. Оцінювання повинне здійснюватися у формі перегляду відповідної документації і, якщо тільки не застосовуються заходи, зазначені у статті 51(2) цієї Директиви, що охоплюють цю сферу діяльності, таке оцінювання повинне включати огляд на місці регуляторної системи третьої країни та, за необхідності, проведення наглядового інспектування одного або декількох об’єктів виробництва діючих речовин у третій країні. Під час оцінювання особливу увагу необхідно звернути на:

(a) правила країни стосовно належної виробничої практики;

(d) регулярність інспекцій для перевірки дотримання належної виробничої практики;

(c) дієвість забезпечення застосування належної виробничої практики;

(d) регулярність та оперативність надання інформації третьою країною щодо виробників діючих речовин, які не дотримуються вимог.

2. Комісія повинна ухвалити необхідні імплементаційні акти для застосування вимог, встановлених у пунктах (a) - (d) параграфа 1 цієї статті. Такі імплементаційні акти ухвалюють відповідно до передбаченої статтею 121(2) процедури.

3. Комісія повинна регулярно перевіряти виконання умов, встановлених у параграфі 1. Першу перевірку необхідно проводити не пізніше ніж через 3 роки після включення країни до списку, передбаченого параграфом 1.

4. Комісія повинна проводити оцінювання та перевірку, зазначені у параграфах 1 та 3, у співпраці з Агентством і компетентними органами держав-членів.

Стаття 112

Держави-члени повинні вживати всіх необхідних заходів для забезпечення надання власником дозволу на реалізацію на лікарський засіб та, за необхідності, власником дозволу на виробництво доказів вжиття заходів контролю за лікарським засобом та/або інгредієнтами, а також заходів контролю на проміжних етапах виробничого процесу відповідно до методів, встановлених у статті 8(3)(h).

Стаття 113

Для цілей імплементації статті 112 держави-члени можуть вимагати від виробників імунологічних засобів подати компетентному органу копії всіх звітів за результатами контролю, підписані кваліфікованою особою відповідно до статті 51.

Стаття 114

1. Держава-член, якщо вона вважає за необхідне в інтересах громадського здоров’я, може вимагати від власника дозволу на реалізацію:

- живих вакцин,

- імунологічних лікарських засобів, які використовують для первинної імунізації немовлят або інших груп ризику,

- імунологічних лікарських засобів, які використовують в програмах імунізації населення,

- нові імунологічні лікарські засоби або імунологічні лікарські засоби, виготовлені із використанням нових чи змінених видів технологій, або нових для конкретного виробника, протягом перехідного періоду, що, як правило, зазначається у дозволі на реалізацію, надати зразки з кожної партії нерозфасованої продукції та/або лікарського засобу для перевірки Офіційною лабораторією з контролю лікарських засобів або лабораторією, призначеною державою- членом з такою метою, до їх випуску на ринок, окрім випадків, коли, стосовно партії, виробленої в іншій державі-члені, компетентний орган такої держави-члена попередньо перевірив відповідну партію та визнав її такою, що відповідає затвердженим специфікаціям. Держави-члени забезпечують завершення будь-якої такої перевірки протягом 60 днів після отримання зразків.

2. Якщо це передбачено законодавством держави-члена в інтересах охорони громадського здоров’я, компетентні органи можуть вимагати від власника дозволу на реалізацію на лікарські засоби, отримані з крові або плазми людини, надати зразки з кожної партії нерозфасованої продукції та/або лікарського засобу для тестування Офіційною лабораторією з контролю лікарських засобів або лабораторією, призначеною державою-членом з такою метою, до їх введення у вільний обіг, окрім випадків, коли компетентні органи іншої держави-члена попередньо перевірили відповідну партію та визнали її такою, що відповідає затвердженим специфікаціям. Держави-члени забезпечують завершення будь-якої такої перевірки протягом 60 днів після отримання зразків.

Стаття 115

Держави-члени повинні вживати всіх необхідних заходів для забезпечення того, щоб процеси виготовлення та очищення, які використовують під час виготовлення лікарських засобів з крові або плазми людини, пройшли належну валідацію, а також щоб досягти однорідності партій лікарських засобів та гарантувати відсутність специфічного вірусного зараження мірою, якою це дозволяє сучасний рівень технологій. З цією метою виробники повинні повідомляти компетентні органи про метод, який використовують для зменшення або знищення патогенних вірусів, які можуть передаватися через лікарські засоби, отримані з крові або плазми людини. Компетентний орган може подати зразки нерозфасованої продукції та/або лікарського засобу для тестування державною лабораторією або лабораторією, призначеною з такою метою, або під час розгляду заявки відповідно до статті 19, або після надання дозволу на реалізацію.

Стаття 116

Компетентні органи повинні призупинити, відкликати або внести зміни до дозволу на реалізацію, якщо вони вважають, що лікарський засіб є шкідливим, не має терапевтичної ефективності, його співвідношення ризик-користь не є сприятливим або його якісний і кількісний склад не відповідає заявленому. Терапевтична ефективність вважається відсутньою, якщо отримано висновок про те, що лікарський засіб не дає терапевтичних результатів.

Дозвіл на реалізацію також може бути призупинений, відкликаний або змінений, якщо відомості, які додають до заявки відповідно до статей 8, 10, 10a, 10b, 10c або 11, є неправильними або не були змінені згідно зі статтею 23, або якщо будь-які умови, зазначені у статтях 21a, 22 або 22a не були виконані, або якщо заходи контролю, зазначені у статті 112, не були вжиті.

Другий параграф цієї статті застосовують також у випадках, коли виробництво лікарського засобу не здійснюється відповідно до відомостей, наданих згідно з пунктом (d) статті 8(3), або якщо заходи контролю вживаються з порушенням методів контролю, описаних згідно з пунктом (h) статті 8(3).

Стаття 117

1. Без обмеження заходів, передбачених статтею 116, держави-члени повинні вживати всіх необхідних заходів для забезпечення заборони постачання лікарського засобу та його вилучення з ринку, якщо вони вважають, що:

(a) лікарський засіб є шкідливим; або

(b) лікарський засіб не має терапевтичної ефективності; або

(c) співвідношення ризик/користь не є сприятливим; або

(d) його якісний та кількісний склад не відповідає заявленому; або

(e) заходи контролю за лікарським засобом та/або інгредієнтами, та заходи контролю на проміжних етапах виробничого процесу не були вжиті, або якщо деякі інші вимоги чи зобов’язання, пов’язані з наданням дозволу на виробництво, не були виконані.

2. Компетентний орган може обмежити заборону на постачання засобу або його вилучення з ринку тими партіями, які є предметом спору.

3. Держава-член може дозволити постачання лікарського засобу, постачання якого було заборонене, або який був вилучений з ринку відповідно до параграфів 1 і 2, у виняткових випадках протягом перехідного періоду, для пацієнтів, які вже лікуються таким лікарським засобом.

Стаття 117a

1. Держави-члени повинні мати систему, спрямовану на запобігання потраплянню до пацієнта лікарських засобів, які за підозрою становлять небезпеку для здоров’я.

2. Зазначена у параграфі 1 система повинна охоплювати отримання та обробку повідомлень про підозрювані фальсифіковані лікарські засоби, а також підозрювані дефекти якості лікарських засобів. Система повинна також охоплювати відкликання лікарських засобів власниками дозволів на реалізацію або вилучення лікарських засобів з ринку за розпорядженням національних компетентних органів від усіх відповідних суб’єктів ланцюга постачання як протягом звичайного робочого часу, так і в неробочий час. Система повинна також дозволяти відкликання лікарських засобів у пацієнтів, які отримали такі засоби, із залученням медичних працівників, за необхідності.

3. Якщо існує підозра, що відповідний лікарський засіб становить серйозний ризик для громадського здоров’я, компетентний орган держави-члена, в якій такий засіб був вперше виявлений, повинен невідкладно передати швидке сповіщення про загрозу всім державам-членам та всім суб’єктам ланцюга постачання у такій державі-члені. У випадку, якщо вважається, що такі лікарські засоби потрапили до пацієнтів, протягом 24 годин необхідно зробити термінові публічні оголошення для відкликання таких лікарських засобів у пацієнтів. Такі оголошення повинні містити достатню інформацію про підозрюваний дефект якості або фальсифікацію, а також ризики, які вони несуть.

4. Держави-члени повинні до 22 липня 2013 року повідомити Комісію про деталі своїх відповідних національних систем, що передбачені цією статтею.

Стаття 118

1. Компетентний орган повинен призупинити або відкликати дозвіл на реалізацію на категорію препаратів або всі препарати, якщо будь-яка зі встановлених у статті 41 вимог більше не виконується.

2. На додаток до заходів, зазначених у статті 117, компетентний орган може призупинити виробництво або імпорт лікарських засобів, що походять з третіх країн, або призупинити чи відкликати дозвіл на виробництво категорії препаратів або всіх препаратів, якщо вимоги статей 42, 46, 51 та 112 не виконуються.

Стаття 118a

1. Держави-члени повинні встановити правила щодо покарань, застосовних до порушень національних положень, ухвалених відповідно до цієї Директиви, а також вживати всіх необхідних заходів для забезпечення виконання таких покарань. Такі покарання повинні бути дієвими, пропорційними та стримувальними.

Зазначені покарання не повинні бути менш суворими за ті, які застосовують до порушень національного законодавства аналогічного характеру та тяжкості.

2. Передбачені параграфом 1 правила повинні стосуватися, між іншим, такого:

(a) виробництва, розповсюдження, посередницької діяльності в торгівлі, імпорту та експорту фальсифікованих лікарських засобів, а також дистанційного продажу фальсифікованих лікарських засобів населенню за допомогою послуг інформаційного суспільства;

(b) недотримання положень, встановлених у цій Директиві, щодо виробництва, розповсюдження, імпорту та експорту діючих речовин;

(c) недотримання положень, встановлених у цій Директиві, щодо використання допоміжних речовин.

У відповідних випадках покарання повинні враховувати ризик для громадського здоров’я, який представляє фальсифікація лікарських засобів.

3. Держави-члени повинні повідомити Комісії національні положення, ухвалені відповідно до цієї статті, до 2 січня 2013 року, а також негайно повідомляти її про будь-які наступні зміни та доповнення до таких положень.

До 2 січня 2018 року Комісія повинна подати Європейському Парламенту і Раді звіт з оглядом заходів з транспозиції держав-членів стосовно цієї статті, разом з результатами оцінювання ефективності таких заходів.

Стаття 118b

Держави-члени повинні організовувати зустрічі за участю організацій пацієнтів та споживачів і, за необхідності, осіб держав-членів, відповідальних за забезпечення виконання, для повідомлення публічної інформації про заходи, що вживаються у сфері попередження та забезпечення виконання для боротьби з фальсифікацією лікарських засобів.

Стаття 118c

Під час застосування цієї Директиви держави-члени повинні вживати всіх необхідних заходів для забезпечення співпраці між компетентними органами з лікарських засобів та митними органами.

Стаття 119

Положення цього розділу застосовують до гомеопатичних лікарських засобів.

РОЗДІЛ XII
ПОСТІЙНИЙ КОМІТЕТ

Стаття 120

Комісія уповноважена ухвалювати делеговані акти відповідно до статті 121a, щоб вносити зміни до додатку I для врахування науково-технічного прогресу.

Стаття 121

1. У завданні адаптування до технічного прогресу директив про усунення технічних перешкод для торгівлі у секторі лікарських засобів Комісії допомагає Постійний комітет з питань лікарських засобів, призначених для використання людиною, далі - «Постійний комітет».

2. У випадку покликання на цей параграф застосовують статті 5 і 7 Рішення 1999/468/ЄС, беручи до уваги положення статті 8 зазначеного Рішення.

Період, установлений у статті 5(6) Рішення 1999/468/ЄС, становить три місяці.

3. У випадку покликання на цей параграф застосовують статті 4 і 7 Рішення 1999/468/ЄС, беручи до уваги положення статті 8 зазначеного Рішення.

Період, встановлений у статті 4(3) Рішення 1999/468/ЄС, становить один місяць.

4. Регламент роботи Постійного комітету необхідно оприлюднити.

Стаття 121a

1. Повноваження ухвалювати делеговані акти надано Комісії відповідно до умов, установлених у цій статті.

2. Повноваження ухвалювати делеговані акти, зазначені в статті 14(1), статті 22b, статті 23b, статті 46a, статті 47, статті 52b, статті 54a та статті 120, покладають на Комісію на період у п’ять років, починаючи з 26 червня 2019 року. Комісія складає звіт про виконання делегованих повноважень не пізніше ніж за дев’ять місяців до закінчення п’ятирічного періоду. Делегування повноважень автоматично подовжується на строки такої самої тривалості, якщо Європейський Парламент або Рада не ухвалять рішення проти такого подовження не пізніше ніж за три місяці до закінчення кожного такого строку.

3. Делеговані повноваження, зазначені у статті 14(1), статті 22b, статті 23b, статті 46a, статті 47, статті 52b, статті 54a та статті 120, можуть бути відкликані в будь-який час Європейським Парламентом або Радою. Рішення про відкликання припиняє делеговані повноваження, вказані у такому рішенні. Воно набуває чинності на наступний день після його публікації в Офіційному віснику Європейського Союзу або з пізнішої дати, вказаної в такому рішенні. Воно не впливає на чинність будь-яких делегованих актів, які вже набули чинності.

4. Перед ухваленням делегованого акта Комісія проводить консультації з експертами, призначеними кожною державою-членом відповідно до принципів, викладених у Міжінституційній угоді від 13 квітня 2016 року про краще законотворення (-15).

5. Як тільки Комісія ухвалює делегований акт, вона повинна одночасно повідомити про це Європейський Парламент і Раду.

6. Делегований акт, ухвалений відповідно до статті 14(1), статті 22b, статті 23b, статті 46a, статті 47, статті 52b, статті 54a та статті 120, набуває чинності, тільки якщо ані Європейський Парламент, ані Рада не висловили жодних заперечень протягом двомісячного періоду з моменту надсилання такого акта Європейському Парламенту і Раді, або якщо до закінчення такого періоду Європейський Парламент і Рада повідомили Комісії про те, що вони не заперечуватимуть. Такий період подовжують ще на два місяці за ініціативою Європейського Парламенту або Ради.

РОЗДІЛ XIII
ЗАГАЛЬНІ ПОЛОЖЕННЯ

Стаття 122

1. Держави-члени вживають всіх необхідних заходів для забезпечення повідомлення відповідними компетентними органами один одному такої інформації, яка є належною, щоб гарантувати виконання вимог, застосовних до дозволів, зазначених у статтях 40 та 77, сертифікатів, зазначених у статті 111(5), або дозволів на реалізацію.

2. На обґрунтований запит держави-члени надсилають в електронній формі звіти, зазначені у статті 111(3), компетентним органам іншої держави-члена або Агентству.

3. Висновки, зроблені відповідно до статті 111(1), є дійсними на всій території Співтовариства.

Проте, у виняткових випадках, якщо держава-член не може, з причин, пов’язаних з охороною громадського здоров’я, погодитися з висновками, зробленими після проведення інспекції відповідно до статті 111(1), така держава-член повинна невідкладно поінформувати про це Комісію та Агентство. Агентство повинне поінформувати відповідні держави-члени.

Якщо Комісію повідомили про такі розбіжності у висновках, вона може, після консультації з відповідними державами-членами, звернутися до інспектора, який здійснював первинну інспекцію, з проханням провести нову інспекцію; інспектора можуть супроводжувати два інших інспектора з держав-членів, які не є сторонами суперечки.

Стаття 123

1. Кожна держава-член вживає всіх необхідних заходів для забезпечення невідкладного повідомлення Агентству рішень про надання дозволу на реалізацію, відмову у наданні дозволу на реалізацію або його відкликання, скасування рішення про відмову у наданні дозволу на реалізацію або його відкликання, заборону постачання або відкликання засобу з ринку, разом з причинами, на яких ґрунтуються такі рішення.

2. Власник дозволу на реалізацію зобов’язаний невідкладно повідомляти відповідні держави-члени про будь-які вчинені ним дії для призупинення реалізації лікарського засобу, вилучення лікарського засобу з ринку, подання запиту про відкликання дозволу на реалізацію або неподання заявки на продовження строку дії дозволу на реалізацію, разом з причинами такої дії. Зокрема, власник дозволу на реалізацію повинен заявити, якщо така дія ґрунтується на будь-яких підставах, визначених у статті 116 або статті 117(1).

2a. Власник дозволу на реалізацію також повинен надавати повідомлення відповідно до параграфа 2 цієї статті у випадках, коли дія вчиняється у третій країні, та коли така дія ґрунтується на будь-яких підставах, викладених у статті 116 або статті 117(1).

2b. Крім того, власник дозволу на реалізацію повинен повідомляти Агентство, якщо дія, передбачена параграфом 2 або 2a цієї статті, ґрунтується на будь-яких підставах, зазначених у статті 116 або статті 117(1).

2c. Агентство повинне невідкладно надсилати повідомлення, отримані відповідно до параграфа 2b, усім державам-членам.

3. Держави-члени забезпечують невідкладне повідомлення відповідної інформації про дії, що вчиняються на підставі параграфів 1 та 2, та які можуть вплинути на охорону громадського здоров’я у третіх країнах, Всесвітній організації охорони здоров’я, з копією для Агентства.

4. Щороку Агентство публікує список лікарських засобів, у наданні дозволу на реалізацію на які було відмовлено, дозвіл на реалізацію яких був відкликаний або призупинений на території Союзу, постачання яких було заборонене, або які були вилучені з ринку, у тому числі причини для таких дій.

Стаття 124

Держави-члени повідомляють одна одній всю інформацію, необхідну для гарантування якості і безпечності гомеопатичних лікарських засобів, які виготовляють та реалізують на території Співтовариства, та, зокрема, інформацію, зазначену у статтях 122 і 123.

Стаття 125

У кожному передбаченому цією Директивою рішенні, яке ухвалює компетентний орган держави-члена, необхідно детально зазначати причини, на яких воно ґрунтується.

Таке рішення повідомляється відповідній стороні разом з інформацією про механізми правового захисту, що передбачені для неї відповідно до чинного законодавства, та про період, відведений для застосування таких механізмів.

Рішення про надання або відкликання дозволу на реалізацію необхідно оприлюднювати.

Стаття 126

У наданні дозволу на реалізацію на лікарський засіб не може бути відмовлено, його дія не може бути призупинена або його не може бути відкликано, окрім як на підставах, викладених у цій Директиві.

Жодне рішення про призупинення виробництва або імпорту лікарських засобів з третіх країн, заборону постачання лікарського засобу або його вилучення з ринку не може ухвалюватися, окрім як на підставах, викладених у статтях 117 та 118.

Стаття 126a

1. За відсутності дозволу на реалізацію або заявки, що знаходиться у процесі розгляду, для лікарського засобу, дозволеного в іншій державі-члені відповідно до цієї Директиви, держава-член може, з виправданих причин, пов’язаних з охороною громадського здоров’я, дозволити введення в обіг такого лікарського засобу.

2. Якщо держава-член користується цією можливістю, вона повинна ухвалити необхідні інструменти для забезпечення дотримання вимог цієї Директиви, зокрема тих, що зазначені у розділах V, VI, VIII, IX та XI. Держави-члени можуть ухвалити рішення про незастосування статті 63(1) і (2) до лікарських засобів, дозволених відповідно до параграфа 1.

3. Перед наданням такого дозволу на реалізацію держава-член:

(a) повинна повідомити власнику дозволу на реалізацію у державі-члені, в якій дозволений відповідний лікарський засіб, пропозицію щодо надання дозволу на реалізацію на відповідний лікарський засіб згідно з цією статтею.

(b) направляти запит компетентному органу такої держави-члена щодо подання копій звіту про результати оцінювання, зазначеного у статті 21(4), а також дійсного дозволу на реалізацію на відповідний лікарський засіб. У такому випадку протягом 30 днів з моменту отримання запиту компетентний орган зазначеної держави-члена повинен надати копію звіту про результати оцінювання та дозволу на реалізацію відповідного лікарського засобу.

4. Комісія повинна створити загальнодоступний реєстр лікарських засобів, дозволених відповідно до параграфа 1. Держави-члени повинні повідомляти Комісію про надання дозволу для будь-якого лікарського засобу або припинення дії дозволу на реалізацію на нього відповідно до параграфа 1, у тому числі ім’я/назву або фірмове найменування та постійну адресу власника посвідчення. Комісія повинна вносити до реєстру лікарських засобів відповідні зміни, а також надавати доступ до цього реєстру на своєму вебсайті.

5. Не пізніше 30 квітня 2008 року Комісія повинна подати Європейському Парламенту і Раді звіт про застосування цього положення з метою внесення будь-яких необхідних змін.

Стаття 126b

Щоб гарантувати незалежність та прозорість, держави-члени повинні забезпечити відсутність у членів персоналу компетентного органу, відповідального за надання дозволів, доповідачів та експертів, що пов’язані з наданням дозволів та наглядом за лікарськими засобами, фінансових або інших інтересів у фармацевтичній галузі, які могли б вплинути на їх неупередженість. Ці особи повинні робити щорічні заяви щодо своїх фінансових інтересів.

Крім того, держави-члени повинні забезпечити надання компетентним органом загального доступу до свого внутрішнього регламенту та внутрішніх регламентів роботи комітетів, порядку денного та протоколів його засідань, разом із ухваленими рішеннями, даними голосування та поясненнями результатів голосування, у тому числі з позицією меншості.

Стаття 127

1. На запит виробника, експортера або органів третьої країни-імпортера, держави-члени повинні засвідчити шляхом видачі сертифіката, що виробник лікарських засобів має дозвіл на виробництво. Під час видачі зазначених сертифікатів держави-члени повинні дотримуватися таких вимог:

(a) брати до уваги адміністративні механізми Всесвітньої організації охорони здоров’я, які мають переважну юридичну силу;

(b) для лікарських засобів, призначених для експорту, які вже є дозволеними на території таких держав-членів, надавати коротку характеристику лікарського засобу, затверджену згідно зі статтею 21.

2. Якщо виробник не має дозволу на реалізацію, він повинен надати органам, відповідальним за видачу зазначеного в параграфі 1 сертифіката, заяву з поясненням причин відсутності у нього дозволу на реалізацію.

Стаття 127a

У випадку надання дозволу для лікарського засобу відповідно до Регламенту (ЄС) № 726/2004, коли Комітет з лікарських засобів, призначених для використання людиною, у своєму висновку покликається на рекомендовані умови або обмеження, що передбачені пунктами (c), (ca), (cb) або (cc) статті 9(4) зазначеного Регламенту, Комісія може ухвалити рішення, адресоване державам-членам, згідно зі статтями 33 і 34 цієї Директиви для імплементації таких умов або обмежень.

Стаття 127b

Держави-члени повинні забезпечити наявність відповідних систем збору невикористаних лікарських засобів або лікарських засобів, строк придатності яких закінчився.

РОЗДІЛ XIV
ПРИКІНЦЕВІ ПОЛОЖЕННЯ

Стаття 128

Директиви 65/65/ЄЕС, 75/318/ЄЕС, 75/319/ЄЕС, 89/342/ЄЕС, 89/343/ЄЕС, 89/381/ЄЕС, 92/25/ЄЕС, 92/26/ЄЕС, 92/27/ЄЕС, 92/28/ЄЕС та 92/73/ЄЕС, зі змінами, внесеними Директивами, зазначеними у частині A додатка II, скасовуються, без обмеження зобов’язань держав-членів щодо строків імплементації, встановлених у частині B додатка II.

Покликання на скасовані Директиви необхідно тлумачити як покликання на цю Директиву і читати відповідно до кореляційної таблиці, наведеної у додатку III.

Стаття 129

Ця Директива набуває чинності на двадцятий день після її публікації в Офіційному віснику Європейських співтовариств.

Стаття 130

Цю Директиву адресовано державам-членам.

ДОДАТОК I

АНАЛІТИЧНІ, ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГІЧНІ ТА КЛІНІЧНІ СТАНДАРТИ І ПРОТОКОЛИ СТОСОВНО ТЕСТУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

ЗМІСТ

Вступ і загальні принципи

Частина I: Стандартизовані вимоги до досьє для дозволу на реалізацію

1. МОДУЛЬ 1: АДМІНІСТРАТИВНА ІНФОРМАЦІЯ

1.1. Зміст

1.2. Форма заявки

1.3. Коротка характеристика лікарського засобу, марковання та листівка-вкладка

1.3.1. Коротка характеристика лікарського засобу

1.3.2. Марковання та листівка-вкладка

1.3.3. Макети та зразки

1.3.4. Короткі характеристики лікарського засобу, вже затверджені у державах-членах

1.4. Інформація про експертів

1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заявок

1.6. Оцінювання ризиків для довкілля

2. МОДУЛЬ 2: РЕЗЮМЕ

2.1. МОДУЛЬ 2: РЕЗЮМЕ

2.2. Вступ

2.3. Загальне резюме з якості

2.4. Огляд доклінічних даних

2.5. Огляд клінічних даних

2.6. Резюме доклінічних даних

2.7. Резюме клінічних даних

3. МОДУЛЬ 3: ХІМІЧНА, ФАРМАЦЕВТИЧНА ТА БІОЛОГІЧНА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО МІСТЯТЬ ХІМІЧНІ ТА/АБО БІОЛОГІЧНІ ДІЮЧІ РЕЧОВИНИ

3.1. Формат і представлення

3.2. Зміст: основні принципи та вимоги

3.2.1. Діюча речовина(и)

3.2.1.1. Загальна інформація та інформація, що стосується вихідних матеріалів і сировини

3.2.1.2. Процес виробництва діючої речовини (речовин)

3.2.1.3. Опис характеристик діючої речовини (речовин)

3.2.1.4. Контроль діючої речовини (речовин)

3.2.1.5. Референтні стандарти або матеріали

3.2.1.6. Контейнер та система закупорювання діючої речовини

3.2.1.7. Стабільність діючої речовини (речовин)

3.2.2. Готовий лікарський засіб

3.2.2.1. Опис і склад готового лікарського засобу

3.2.2.2. Фармацевтична розробка

3.2.2.3. Процес виробництва готового лікарського засобу

3.2.2.4. Контроль допоміжних речовин

3.2.2.5. Контроль готового лікарського засобу

3.2.2.6. Референтні стандарти або матеріали

3.2.2.7. Контейнер та закупорювання готового лікарського засобу

3.2.2.8. Стабільність готового лікарського засобу

4. МОДУЛЬ 4: ЗВІТИ ПРО РЕЗУЛЬТАТИ ДОКЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

4.1. Формат і представлення

4.2. Зміст: основні принципи та вимоги

4.2.1. Фармакологія

4.2.2. Фармакокінетика

4.2.3. Токсикологія

5. МОДУЛЬ 5: ЗВІТИ ПРО КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

5.1. Формат і представлення

5.2. Зміст: основні принципи та вимоги

5.2.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження

5.2.2. Звіти про дослідження, що стосуються фармакокінетики з використанням біоматеріалів людського походження

5.2.3. Звіти про дослідження фармакокінетики у людини

5.2.4. Звіти про дослідження фармакодинаміки у людини

5.2.5. Звіти про дослідження ефективності та безпеки

5.2.5.1. Звіти про контрольовані клінічні дослідження, пов’язані із заявленими показаннями для застосування

5.2.5.2. Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження, звіти про аналізи даних більш ніж одного дослідження, та звіти про інші клінічні дослідження

5.2.6. Звіти про постмаркетинговий досвід застосування

5.2.7. Індивідуальні реєстраційні форми та індивідуальні переліки даних пацієнтів

Частина II: Спеціальні досьє для дозволу на реалізацію та вимоги

1. ДОБРЕ УСТАЛЕНЕ МЕДИЧНЕ ВИКОРИСТАННЯ

2. ПОДІБНІ ЗА СУТТЮ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

3. ДОДАТКОВІ ДАНІ, НЕОБХІДНІ В ОКРЕМИХ СИТУАЦІЯХ

4. ПОДІБНІ БІОЛОГІЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

5. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ З ФІКСОВАНОЮ КОМБІНАЦІЄЮ

6. ДОКУМЕНТАЦІЯ ДЛЯ ЗАЯВОК ЗА ВИНЯТКОВИХ ОБСТАВИН

7. ЗМІШАНІ ЗАЯВКИ НА ОТРИМАННЯ ДОЗВОЛУ НА РЕАЛІЗАЦІЮ

Частина III: Окремі лікарські засоби

1. БІОЛОГІЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

1.1. Лікарський засіб, отриманий з плазми

1.2. Вакцини

2. РАДІОФАРМАЦЕВТИЧНІ ПРЕПАРАТИ ТА ПРЕКУРСОРИ

2.1. Радіофармацевтичні препарати

2.2. Радіофармацевтичні прекурсори, що використовуються для введення радіоактивної мітки

3. ГОМЕОПАТИЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

4. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ РОСЛИННОГО ПОХОДЖЕННЯ

5. ОРФАННІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Частина IV: Лікарські засоби для передової терапії

1. Вступ

2. Терміни та означення

2.1. Лікарський засіб генної терапії

2.2. Лікарський засіб соматоклітинної терапії

3. Спеціальні вимоги до модуля 3

3.1. Спеціальні вимоги до всіх лікарських засобів для передової терапії

3.2. Спеціальні вимоги до лікарських засобів генної терапії

3.2.1. Вступ: готовий засіб, діюча речовина та вихідні матеріали

3.2.1.1. Лікарський засіб генної терапії, що містить послідовність (послідовності) рекомбінантної нуклеїнової кислоти або генетично модифікований мікроорганізм (мікроорганізми) чи вірус (віруси)

3.2.1.2. Лікарський засіб генної терапії, що містить генетично модифіковані клітини

3.2.1.3 У випадку засобів, що складаються з вірусів або вірусних векторів, вихідними матеріалами є компоненти, з яких отриманий вірусний вектор, тобто головний посівний матеріал вірусного вектора або плазміди, які використовують для трансфекції пакувальних клітин, та головний банк клітин пакувальної клітинної лінії.

3.2.1.4. У випадку засобів, що складаються з плазмід, невірусних векторів та генетично модифікованого організму (організмів), окрім вірусів та вірусних векторів, вихідними матеріалами є компоненти, які використовують для створення виробничої клітини, тобто плазміда, бактерія-носій та головний банк клітин рекомбінантних мікробіологічних клітин.

3.2.1.5. У випадку генетично модифікованих клітин, вихідними матеріалами є компоненти, які використовують для отримання генетично модифікованих клітин, тобто вихідні матеріали для виробництва вектора, вектор і людські або тваринні клітини. Принципи належної виробничої практики застосовуються з початку використання системи банку для виробництва вектора й надалі.

3.2.2. Спеціальні вимоги

3.3. Спеціальні вимоги до лікарських засобів соматоклітинної терапії та продуктів тканинної інженерії

3.3.1. Вступ: готовий засіб, діюча речовина та вихідні матеріали

3.3.2. Спеціальні вимоги

3.3.2.1. Вихідні матеріали

3.3.2.2. Виробничий процес

3.3.2.3. Характеристики та стратегія контролю

3.3.2.4. Допоміжні речовини

3.3.2.5. Дослідження розробок

3.3.2.6. Референтні матеріали

3.4. Спеціальні вимоги до лікарських засобів для передової терапії, які містять медичні вироби

3.4.1. Лікарський засіб для передової терапії, що містить вироби, передбачені статтею 7 Регламенту (ЄС) № 1394/2007

3.4.2. Комбіновані лікарські засоби для передової терапії, визначені у статті 2(1)(d) Регламенту (ЄС) № 1394/2007

4. Спеціальні вимоги до модуля 4

4.1. Спеціальні вимоги до всіх лікарських засобів для передової терапії

4.2. Спеціальні вимоги до лікарських засобів генної терапії

4.2.1. Фармакологія

4.2.2. Фармакокінетика

4.2.3. Токсикологія

4.3. Спеціальні вимоги до лікарських засобів соматоклітинної терапії та продуктів тканинної інженерії

4.3.1. Фармакологія

4.3.2. Фармакокінетика

4.3.3. Токсикологія

5. Спеціальні вимоги до модуля 5

5.1. Спеціальні вимоги до всіх лікарських засобів для передової терапії

5.2. Спеціальні вимоги до лікарських засобів генної терапії

5.2.1. Фармакокінетичні дослідження у людини

5.2.2. Фармакодинамічні дослідження у людини

5.2.3. Дослідження безпеки

5.3. Спеціальні вимоги до лікарських засобів соматоклітинної терапії

5.3.1. Лікарські засоби соматоклітинної терапії, механізм дії яких ґрунтується на виробництві певних активних біомолекул

5.3.2. Біорозподіл, персистенція і тривале приживлення компонентів лікарського засобу соматоклітинної терапії

5.3.3. Дослідження безпеки

5.4. Спеціальні вимоги до засобів тканинної інженерії

5.4.1. Фармакокінетичні дослідження

5.4.2. Фармакодинамічні дослідження

5.4.3. Дослідження безпеки

Вступ і загальні принципи

(1) Дані й документи, які супроводжують заявку на отримання дозволу на реалізацію на підставі статей 8 і 10(1), подаються відповідно до вимог, встановлених у цьому додатку, та з дотриманням настанов, опублікованих Комісією у Правилах, що регулюють лікарські засоби у Європейському Співтоваристві, том 2 В, Повідомлення для заявників, Лікарські засоби, призначені для використання людиною, Представлення та зміст досьє, Загальний технічний документ (ЗТД).

(2) Відомості та документи повинні бути представлені у п’яти модулях: у модулі 1 надаються спеціальні адміністративні дані Європейського Співтовариства; у модулі 2 - резюме даних щодо якості, доклінічних досліджень та клінічних випробувань; у модулі 3 - хімічна, фармацевтична та біологічна інформація; у модулі 4 - звіти про результати доклінічних досліджень; та у модулі 5 - звіти про результати клінічних досліджень. Таке представлення відповідає спільному формату для всіх регіонів ICH (-16) (Європейське Співтовариство, Сполучені Штати Америки, Японія). Ці п’ять модулів подаються суворо відповідно до формату, змісту та системи нумерації, які детально визначені в томі 2 В Повідомлення для заявників, що зазначене вище.

(3) Представлення ЗТД зразка Європейського Співтовариства застосовують до всіх типів заявок на отримання дозволу на реалізацію, незалежно від процедури, що застосовуватиметься (наприклад, централізованої процедури, процедури взаємного визнання, національної процедури), та незалежно від того, чи вони ґрунтуються на повній або скороченій заявці. Воно також застосовне до всіх видів засобів, у тому числі до нових хімічних сполук (НХС), радіофармацевтичних препаратів, похідних плазми, вакцин, лікарських засобів рослинного походження тощо.

(4) Під час складання досьє для заявки на отримання дозволу на реалізацію, заявники повинні також враховувати наукові настанови щодо якості, безпеки та ефективності лікарських засобів, призначених для використання людиною, ухвалені Комітетом з патентованих лікарських засобів (CPMP) та опубліковані Європейським агентством з оцінювання лікарських засобів (EMEA), а також інші фармацевтичні настанови Співтовариства, опубліковані Комісією у різних томах Правил, що регулюють лікарські засоби в Європейському Співтоваристві.

(5) До тієї частини досьє, яка представляє інформацію про якісні характеристики (хімічні, фармацевтичні та біологічні), застосовуються усі монографії, у тому числі загальні монографії та загальні глави Європейської фармакопеї.

(6) Виробничий процес повинен відповідати вимогам Директиви Комісії 91/356/ЄЕС про встановлення принципів та настанов належної виробничої практики (НВП) для лікарських засобів, призначених для використання людиною (-17), та принципам і настановам НВП, опублікованим Комісією у томі 4 Правил, що регулюють лікарські засоби в Європейському Співтоваристві.

(7) Уся інформація, яка стосується оцінювання відповідного лікарського засобу, повинна бути включена до заявки, незалежно від того, сприятлива чи несприятлива така інформація для засобу. Зокрема, необхідно зазначити всі відповідні дані про будь-яке незавершене або припинене фармако-токсикологічне або клінічне дослідження чи випробування лікарського засобу та/або завершені випробування стосовно терапевтичних показань для застосування, які не зазначені в заявці.

(8) Усі клінічні випробування, що проводяться в Європейському Співтоваристві, повинні відповідати вимогам Директиви Європейського Парламенту і Ради 2001/20/ЄС про наближення законів, підзаконних нормативно-правових актів та адміністративних положень держав-членів, що стосуються впровадження належної клінічної практики під час проведення клінічних випробувань лікарських засобів, призначених для використання людиною (-18). Для врахування під час оцінювання заявки, клінічні випробування, які проводяться за межами Європейського Співтовариства та стосуються лікарських засобів, призначених для застосування у Європейському Співтоваристві, розробляються і проводяться, а про їхні результати подаються звіти щодо дотримання належної клінічної практики та етичних принципів, на підставі принципів, що еквівалентні положенням Директиви 2001/20/ЄС. Вони проводяться відповідно до етичних принципів, відображених, наприклад, у Гельсінській декларації.

(9) Доклінічні (фармако-токсикологічні) дослідження необхідно проводити відповідно до положень, пов’язаних з належною лабораторною практикою, встановленою у Директивах Ради 87/18/ЄЕС про гармонізацію підзаконних нормативно-правових актів та адміністративних положень щодо застосування принципів належної лабораторної практики та перевірку їх застосування для тестування хімічних речовин (-19) і 88/320/ЄЕС про інспекцію та перевірку належної лабораторної практики (НЛП) (-20).

(10) Держави-члени повинні також забезпечити проведення усіх тестувань на тваринах відповідно до Директиви Ради 86/609/ЄЕС від 24 листопада 1986 року про наближення законів, підзаконних нормативно-правових актів та адміністративних положень держав-членів щодо захисту тварин, яких використовують в експериментальних та інших наукових цілях.

(11) З метою моніторингу оцінювання користі/ризику компетентному органу необхідно надавати будь- яку нову інформацію, що відсутня у початковій заявці, а також усю інформацію, що стосується фармаконагляду. Після надання дозволу на реалізацію будь-які зміни до даних, викладених в досьє, необхідно подавати компетентним органам відповідно до вимог Регламентів Комісії (ЄС) № 1084/2003 (-21) та (ЄС) № 1085/2003 (-22) або, за доцільності, відповідно до національних положень, а також вимог тому 9 опублікованих Комісією Правил, що регулюють лікарські засоби в Європейському Співтоваристві.

Цей додаток поділено на чотири різні частини:

- У частині I описані формат заявки, коротка характеристика лікарського засобу, марковання, листівка-вкладка та вимоги до представлення стандартних заявок (модулі 1 - 5).

- Частина II передбачає відступ для «спеціальних заявок», наприклад, для добре усталеного медичного використання, за суттю аналогічних засобів, фіксованих комбінацій, подібних біологічних засобів, виняткових обставин та змішаних заявок (що складаються частково з бібліографічних та частково з власних досліджень).

- Частина III стосується «Особливих вимог до заявки» для біологічних лікарських засобів (майстер-файл на плазму; майстер-файл на вакцинний антиген), радіофармацевтичних препаратів, гомеопатичних лікарських засобів, лікарських засобів рослинного походження та орфанних лікарських засобів.

- Частина IV стосується «Лікарських засобів для передової терапії» та спеціальних вимог до лікарських засобів генної терапії (з використанням аутологічної або аллогенної системи людини, чи ксеногенної системи) та лікарських засобів клітинної терапії як людського, так і тваринного походження, а також лікарських засобів для ксеногенної трансплантації.

ЧАСТИНА I
СТАНДАРТИЗОВАНІ ВИМОГИ ДО ДОСЬЄ ДЛЯ ДОЗВОЛУ НА РЕАЛІЗАЦІЮ

1. МОДУЛЬ 1: АДМІНІСТРАТИВНА ІНФОРМАЦІЯ

1.1. Зміст

Необхідно представити повний зміст модулів 1 - 5 досьє, що подається із заявкою на отримання дозволу на реалізацію.

1.2. Форма заявки

Лікарський засіб, який є предметом заявки, ідентифікується за назвою засобу та назвою діючої речовини або речовин, а також за лікарською формою, шляхом введення, силою дії та кінцевою формою випуску, у тому числі пакованням.

Необхідно вказати назву та адресу заявника разом із назвою та адресою виробників і виробничих об’єктів, задіяних на різних етапах виробництва (у тому числі виробника готового лікарського засобу та виробника (виробників) діючої речовини (речовин)), а також назву та адресу імпортера, якщо це доцільно.

Заявник повинен визначити тип заявки та вказати, які зразки, якщо такі є, він також надає.

До адміністративних даних необхідно додати копії дозволу на виробництво, як визначено у статті 40, разом зі списком країн, в яких такий дозвіл був наданий, копії всіх коротких характеристик лікарського засобу відповідно до статті 11, що затверджені державами-членами, а також список країн, в яких подано заявку.

Як зазначено у формі заявки, заявники повинні надати, між іншим, детальну інформацію про лікарський засіб, який є предметом заявки, правові підстави для заявки, пропонованого власника дозволу на реалізацію та виробника чи виробників, інформацію про статус орфанного лікарського засобу, наукові рекомендації та програму розробок в педіатрії.

1.3. Коротка характеристика лікарського засобу, марковання та листівка-вкладка

1.3.1. Коротка характеристика лікарського засобу

Заявник повинен запропонувати коротку характеристику лікарського засобу відповідно до статті 11.

1.3.2. Марковання та листівка-вкладка

Необхідно надати пропонований текст марковання для первинного та зовнішнього паковання, а також текст листівки-вкладки. Вони повинні відповідати всім обов’язковим пунктам, переліченим у розділі V про марковання лікарських засобів, призначених для використання людиною (стаття 63), та про листок- вкладку (стаття 59).

1.3.3. Макети та зразки

Заявник повинен надати зразок та/або макети первинного та зовнішнього паковання, етикеток та листівок-вкладок для відповідного лікарського засобу.

1.3.4. Короткі характеристики лікарського засобу, вже затверджені у державах-членах

До адміністративних даних форми заявки необхідно додати копії усіх коротких характеристик лікарського засобу відповідно до статей 11 та 21, що затверджені державами-членами, за необхідності, а також список країн, в яких подано заявку.

1.4. Інформація про експертів

Відповідно до статті 12(2), експерти повинні надати детальні звіти про результати своїх спостережень щодо документів та відомостей, які становлять досьє для дозволу на реалізацію, та, зокрема, щодо модулів 3, 4 і 5 (хімічна, фармацевтична та біологічна документація, доклінічна та клінічна документація відповідно). Експерти зобов’язані розглянути критичні моменти, пов’язані з якістю лікарського засобу та досліджень, проведених на тваринах і людях, а також представити всі дані, важливі для оцінювання.

Для дотримання цих вимог необхідно надати загальне резюме з якості, огляд доклінічних даних (дані досліджень, проведених на тваринах) і огляд клінічних даних, які розміщують у модулі 2 досьє, що додається до заявки на отримання дозволу на реалізацію. У модулі 1 подається підписана експертами декларація, разом зі стислими відомостями про їхню освіту, практичну підготовку та професійний досвід. Експерти повинні мати відповідну технічну або професійну кваліфікацію. Необхідно зазначити інформацію про професійні стосунки між експертом та заявником.

1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заявок

Спеціальні вимоги до різних типів заявок розглядаються у частині II цього додатка.

1.6. Оцінювання ризиків для довкілля

За необхідності, заявки на отримання дозволів на реалізацію повинні містити огляд результатів оцінювання ризиків з оцінкою можливих ризиків для довкілля через застосування та/або утилізацію лікарського засобу, а також наводити пропозиції щодо відповідних положень марковання. Необхідно розглянути ризик для довкілля, пов’язаний з випуском лікарських засобів, що містять або складаються з ГМО (генетично модифікованих організмів) у розумінні статті 2 Директиви Європейського Парламенту і Ради 2001/18/ЄС від 12 березня 2001 року про умисне вивільнення у довкілля модифікованих організмів та скасування Директиви Ради 90/220/ЄЕС (-23).

Інформацію про ризик для довкілля необхідно надавати як доповнення до модуля 1.

Інформація надається відповідно до положень Директиви 2001/18/ЄС, з урахуванням будь-яких настанов, опублікованих Комісією у зв’язку з імплементацією зазначеної Директиви.

Така інформація повинна складатися з:

- вступу;

- копії будь-якої письмової згоди або згод на умисне вивільнення ГМО в довкілля для цілей досліджень і розробок відповідно до частини B Директиви 2001/18/ЄС;

- інформації, що вимагається у додатках II - IV Директиви 2001/18/ЄС, у тому числі методів виявлення та ідентифікації, а також унікального коду ГМО, включно з будь-якою іншою інформацією про ГМО або засіб, яка є важливою для оцінювання ризику для довкілля;

- звіту про оцінювання ризику для довкілля (ОРД), підготованого на основі інформації, визначеної у додатках III та IV Директиви 2001/18/ЄС, та відповідно до додатку II Директиви 2001/18/ЄС;

- враховуючи зазначену вище інформацію та ОРД, висновку з пропонованою доцільною стратегією управління ризиками, яка включає, стосовно відповідного ГМО та лікарського засобу, план постмаркетингового моніторингу та ідентифікації будь-яких спеціальних відомостей, які необхідно зазначати у короткій характеристиці лікарського засобу, на маркованні та в листівці-вкладці;

- відповідних заходів для інформування населення.

Необхідно включити підпис автора із зазначенням дати, інформацію про освіту, практичну підготовку та професійний досвід автора, а також заяву про стосунки між автором і заявником.

2. МОДУЛЬ 2: РЕЗЮМЕ

Цей модуль має на меті підсумувати хімічні, фармацевтичні та біологічні дані, дані доклінічних досліджень та клінічних випробувань, представлені в модулях 3, 4 і 5 досьє для дозволу на реалізацію, та надати звіти/огляди, описані у статті 12 цієї Директиви.

Необхідно розглянути та проаналізувати критичні моменти. Необхідно надати резюме фактів, у тому числі матеріали у формі таблиць. Такі звіти повинні містити перехресні покликання на таблиці або інформацію, що міститься у головній документації, представленій у модулі 3 (хімічна, фармацевтична та біологічна документація), модулі 4 (доклінічна документація) та модулі 5 (клінічна документація).

Інформація, що міститься у модулі 2, подається відповідно до формату, змісту та системи нумерації, які детально описані в томі 2 Повідомлення для заявників. Огляди та резюме повинні відповідати основним принципам і вимогам, викладеним нижче:

2.1. Загальний зміст

Модуль 2 повинен містити зміст наукової документації, наведеної у модулях 2 - 5.

2.2. Вступ

Необхідно надати інформацію про фармакологічну групу, механізм дії та пропоноване клінічне застосування лікарського засобу, на яке подається запит про надання дозволу на реалізацію.

2.3. Загальне резюме з якості

У загальному резюме з якості необхідно надати огляд інформації, пов’язаної з хімічними, фармацевтичними та біологічними даними.

Необхідно звернути особливу увагу на основні критичні параметри та питання, пов’язані з аспектами якості, а також надати обґрунтування у випадках недотримання відповідних настанов. Цей документ повинен відповідати сфері застосування та структурі відповідних детальних даних, наведених у модулі 3.

2.4. Огляд доклінічних даних

Необхідно провести комплексне та критичне оцінювання доклінічних досліджень лікарського засобу на тваринах/in vitro. Необхідно включити обговорення та обґрунтування стратегії тестування і відхилення від відповідних настанов.

За винятком біологічних лікарських засобів, необхідно включити результати оцінювання домішок і продуктів розпаду, разом з їх потенційними фармакологічними та токсикологічними ефектами. Необхідно розглянути наслідки будь-яких розбіжностей у хіральності, хімічній формі та складі домішок між сполукою, використовуваною у доклінічних дослідженнях, та лікарським засобом, що реалізовуватиметься.

Для біологічних лікарських засобів необхідно оцінити порівнянність матеріалу, використовуваного у доклінічних дослідженнях, клінічних дослідженнях і лікарському засобі, що реалізовуватиметься.

Необхідно провести окреме оцінювання безпеки будь-якої нової допоміжної речовини.

Необхідно визначити характеристики лікарського засобу, продемонстровані доклінічними дослідженнями, а також розглянути наслідки отриманих результатів щодо безпеки лікарського засобу для передбаченого клінічного застосування людиною.

2.5. Огляд клінічних даних

Огляд клінічних даних повинен надавати критичний аналіз клінічних даних, що містяться у резюме клінічних даних та модулі 5. Необхідно описати підхід до клінічної розробки лікарського засобу, в тому числі критичний план дослідження, рішення, пов’язані з такими дослідженнями, та проведення таких досліджень.

Необхідно надати стислий огляд результатів клінічних досліджень, у тому числі важливих обмежень, а також оцінку користі та ризиків, що ґрунтується на висновках клінічних досліджень. Обов’язковою є інтерпретація того, як отримані результати з ефективності та безпеки свідчать на користь запропонованої дози та цільових показань для застосування, а також оцінка того, як коротка характеристика лікарського засобу та інші підходи зможуть допомогти оптимізувати користь та управляти ризиками.

Необхідно пояснити питання щодо ефективності або безпеки, що виникли у процесі розробки, а також невирішені питання.

2.6. Резюме доклінічних даних

Результати фармакологічних, фармакокінетичних і токсикологічних досліджень, проведених на тваринах/in vitro, необхідно надавати у формі резюме фактів у текстовому форматі та у вигляді таблиць у такому порядку:

- вступ;

- резюме фармакологічних досліджень у текстовому форматі;

- резюме фармакологічних досліджень у табличному форматі;

- резюме фармакокінетичних досліджень у текстовому форматі;

- резюме фармакокінетичних досліджень у табличному форматі;

- резюме токсикологічних досліджень у текстовому форматі;

- резюме токсикологічних досліджень у табличному форматі.

2.7. Резюме клінічних даних

Необхідно надати детальне резюме фактів клінічної інформації про лікарський засіб, включеної у модуль 5. Резюме повинне містити результати всіх біофармацевтичних досліджень, досліджень клінічної фармакології, а також досліджень клінічної ефективності та безпеки. Обов’язковим є загальний огляд окремих досліджень.

Узагальнену клінічну інформацію необхідно надавати в такому порядку:

- резюме біофармацевтичних досліджень та пов’язаних з ними аналітичних методів;

- резюме досліджень клінічної фармакології;

- резюме досліджень клінічної ефективності;

- резюме досліджень клінічної безпеки;

- загальний огляд окремих досліджень.

3. МОДУЛЬ 3: ХІМІЧНА, ФАРМАЦЕВТИЧНА ТА БІОЛОГІЧНА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО МІСТЯТЬ ХІМІЧНІ ТА/АБО БІОЛОГІЧНІ ДІЮЧІ РЕЧОВИНИ

3.1. Формат і представлення

Загальна структура модуля 3:

- Зміст

- Основні дані

- Діюча речовина

Загальна інформація

- Номенклатура

- Структура

- Загальні властивості

Виробництво

- Виробник(и)

- Опис виробничого процесу та заходів контролю процесу

- Контроль матеріалів

- Заходи контролю критичних етапів і проміжної продукції

- Валідація та/або оцінювання процесу

- Розробка виробничого процесу

Опис характеристик

- Доказ структури та інші характеристики

- Домішки

Контроль діючих речовин

- Специфікація

- Аналітичні методики

- Валідація аналітичних методик

- Аналізи партій

- Обґрунтування специфікації

Референтні стандарти або матеріали

Система закупорювання контейнера

Стабільність

- Резюме щодо стабільності та висновки

- Протокол вивчення стабільності після надання дозволу та зобов’язання щодо стабільності

- Дані щодо стабільності

- Готовий лікарський засіб

Опис і склад лікарського засобу

Фармацевтична розробка

- Компоненти лікарського засобу

- Діюча речовина

- Допоміжні речовини

- Лікарський засіб

- Розробка складу

- Надлишки

- Фізико-хімічні та біологічні властивості

- Розробка виробничого процесу

- Система закупорювання контейнера

- Мікробіологічні характеристики

- Сумісність

Виробництво

- Виробник(и)

- Склад партії

- Опис виробничого процесу та заходів контролю процесу

- Заходи контролю критичних етапів і проміжної продукції

- Валідація та/або оцінювання процесу

Контроль допоміжних речовин

- Специфікації

- Аналітичні методики

- Валідація аналітичних методик

- Обґрунтування специфікацій

- Допоміжні речовини людського або тваринного походження

- Нові допоміжні речовини

Контроль готового лікарського засобу

- Специфікація(ї)

- Аналітичні методики

-Валідація аналітичних методик

- Аналізи партій

- Опис характеристик домішок

- Обґрунтування специфікації(й)

Референтні стандарти або матеріали

Система закупорювання контейнера

Стабільність

- Резюме щодо стабільності та висновок

- Протокол вивчення стабільності після надання дозволу та зобов’язання щодо стабільності

- Дані щодо стабільності

- Додатки

- Приміщення та обладнання (лише для біологічних лікарських засобів)

- Оцінювання безпеки сторонніх агентів

- Допоміжні речовини

- Додаткова інформація для Європейського Співтовариства

- Схема валідації процесу для лікарського засобу

- Медичний виріб

- Сертифікат(и) відповідності

- Лікарські засоби, що містять матеріали тваринного та/або людського походження, або у виробничому процесі яких використовують такі матеріали (процедура ТГЕ)

- Покликання на літературні джерела

3.2. Зміст: основні принципи та вимоги

(1) Хімічні, фармацевтичні та біологічні дані, які необхідно надавати, повинні містити для діючої речовини (речовин) і готового лікарського засобу всю відповідну інформацію про розробку, виробничий процес, характеристики та властивості, процедури та вимоги до контролю якості, стабільність, а також опис складу та представлення готового лікарського засобу.

(2) Необхідно надати два основні блоки інформації: про діючу речовину (речовини) та готовий лікарський засіб відповідно.

(3) У цьому модулі додатково надається детальна інформація про вихідні матеріали та сировину, використовувані під час виробництва діючої речовини (речовин), а також про допоміжні речовини, що входять до складу готового лікарського засобу.

(4) Усі процедури та методи, використовувані для виробництва та контролю діючої речовини або речовин та готового лікарського засобу, необхідно достатньо детально описати, щоб їх можна було відтворити під час проведення контрольних тестувань на вимогу компетентного органу. Усі процедури тестування повинні відповідати стану наукового прогресу на момент їх проведення, а також пройти валідацію. Необхідно надати результати досліджень з валідації. Якщо використовуються процедури тестування, включені до Європейської фармакопеї, цей опис необхідно замінити відповідним детальним покликанням на монографію (монографії) та загальну главу (глави).

(5) Монографії Європейської фармакопеї застосовують до всіх наведених у ній речовин, препаратів та лікарських форм. Стосовно інших речовин, кожна держава-член може вимагати дотримання її власної національної фармакопеї.

Проте, якщо матеріал, зазначений у Європейській фармакопеї або у фармакопеї держави-члена, був приготований у спосіб, що може залишати домішки, що не контролюються за монографією фармакопеї, необхідно вказати такі домішки та їхні граничні допустимі межі, а також описати відповідну процедуру тестування. У випадках, якщо специфікація, включена до монографії Європейської фармакопеї або національної фармакопеї держави-члена, може бути недостатньою для забезпечення якості речовини, компетентні органи можуть вимагати від власника дозволу на реалізацію більш відповідних специфікацій. Компетентні органи повинні інформувати органи, відповідальні за відповідну фармакопею. Власник дозволу на реалізацію повинен надати органам такої фармакопеї детальні відомості про підозрювану недостатність та додаткові застосовні специфікації.

Якщо використовуються аналітичні методики, включені до Європейської фармакопеї, цей опис необхідно замінити у кожній відповідній секції належним детальним покликанням на монографію (монографії) та загальну главу (глави).

(6) Якщо вихідні матеріали та сировина, діюча або допоміжна речовина(-и) не описані ані в Європейській фармакопеї, ані в національній фармакопеї держави-члена, може бути прийнятною відповідність монографії фармакопеї третьої країни. У таких випадках заявник повинен подати копію монографії, що супроводжується валідацією аналітичних методів, які наведені у монографії, з їх перекладом, за необхідності.

(7) Якщо діюча речовина та/або сировина і вихідний матеріал або допоміжна речовина (речовини) описані в монографії Європейської фармакопеї, заявник може подати заявку на отримання сертифіката відповідності, який, якщо він виданий Європейським директоратом з якості лікарських засобів, необхідно представити у відповідній секції цього модуля. Такі сертифікати відповідності монографії Європейської фармакопеї вважаються такими, що замінюють необхідні дані відповідних секцій, описаних у цьому модулі. Виробник повинен у письмовій формі підтвердити заявнику, що виробничий процес не змінювався з моменту видачі сертифіката відповідності Європейським директоратом з якості лікарських засобів.

(8) Щодо чітко визначеної діючої речовини виробник діючої речовини або заявник можуть підготувати інформацію про:

(i) детальний опис виробничого процесу;

(ii) контроль якості в процесі виробництва; та

(iii) валідацію процесу;

що надається як окремий документ безпосередньо компетентним органам виробником діючої речовини у вигляді майстер-файлу на діючу речовину.

Проте у такому випадку виробник повинен надати заявнику всі дані, які можуть йому знадобитися для того, щоб взяти на себе відповідальність за лікарський засіб. Виробник повинен надати заявнику письмове підтвердження того, що він забезпечить однорідність партій та не вноситиме зміни у виробничий процес або специфікації без повідомлення про це заявника. Документи і дані, які супроводжують заявку на внесення таких змін, необхідно надавати компетентним органам; ці документи та відомості також надаються заявнику, якщо вони стосуються відкритої частини майстер-файлу на діючу речовину.

(9) Конкретні заходи для запобігання передачі губчастої енцефалопатії тварин (матеріалів, отриманих від жуйних тварин): на кожному етапі виробничого процесу заявник повинен продемонструвати відповідність використовуваних матеріалів Примітці до Настанови з мінімізації ризику передачі збудників губчастої енцефалопатії тварин через лікарські засоби та її новим редакціям, що публікуються Комісією в Офіційному віснику Європейського Союзу. Продемонструвати відповідність зазначеній Примітці до Настанови можна шляхом подання сертифіката відповідності (бажано) відповідній монографії Європейської фармакопеї, який був виданий Європейським директоратом з якості лікарських засобів, або шляхом надання наукових даних для підтвердження цієї відповідності.

(10) Щодо сторонніх агентів необхідно надати інформацію з оцінкою ризику потенційного зараження такими сторонніми агентами як невірусного, так і вірусного походження, як це встановлено у відповідних настановах, а також у відповідній загальній монографії та загальній главі Європейської фармакопеї.

(11) Необхідно достатньо детально описати будь-які спеціальні прилади та обладнання, що можуть використовуватися на будь-якому етапі виробничого процесу та контролю лікарського засобу.

(12) Якщо застосовується та якщо потрібно, надається маркування знаком СЕ, що вимагається законодавством Співтовариства про медичні вироби.

Особливу увагу необхідно звернути на наведені нижче вибрані елементи.

3.2.1. Діюча речовина(и)

3.2.1.1. Загальна інформація та інформація, що стосується вихідних матеріалів і сировини

a) Необхідно надати інформацію про номенклатуру діючої речовини, у тому числі рекомендовану міжнародну непатентовану назву (МНН), назву згідно з Європейською фармакопеєю, якщо доцільно, та хімічну назву(и).

Надається структурна формула, у тому числі відносна та абсолютна стереохімія, молекулярна формула та відносна молекулярна маса. За доцільності, для біотехнологічних лікарських засобів необхідно надати схематичну послідовність амінокислот та відносну молекулярну масу.

Необхідно надати список фізико-хімічних та інших відповідних властивостей діючої речовини, у тому числі біологічну активність для біологічних лікарських засобів.

b) Для цілей цього додатка вихідними матеріалами є усі матеріали, з яких виготовляється або екстрагується діюча речовина.

Для біологічних лікарських засобів вихідними матеріалами є будь-яка речовина біологічного походження, наприклад, мікроорганізми, органи і тканини рослинного або тваринного походження, клітини або рідини (у тому числі кров або плазма) людського або тваринного походження, а також біотехнологічні конструкції клітин (субстрати клітини, незалежно від того, чи є вони рекомбінантними або нерекомбінантними, у тому числі первинні клітини).

Біологічним лікарським засобом є засіб, діючою речовиною якого є біологічна речовина. Біологічною речовиною є речовина, що виготовляється або екстрагується з біологічного джерела, для опису характеристик та визначення якості якої необхідна комбінація фізичних, хімічних та біологічних тестувань разом із описом виробничого процесу та контролю за ним. Біологічними лікарськими засобами вважаються такі: імунологічні лікарські засоби та лікарські засоби, отримані з крові та плазми людини, як визначено у параграфах (4) і (10) статті 1 відповідно; лікарські засоби, що віднесені до сфери застосування частини A додатка до Регламенту (ЄЕС) № 2309/93; лікарські засоби для передової терапії, як визначено у частині IV цього додатка.

Будь-які інші речовини, які використовують для виробництва або екстрагування діючої речовини (речовин), але з яких така діюча речовина не отримується безпосередньо, наприклад, реагенти, живильні середовища, ембріональна теляча сироватка, добавки та буфери, які застосовують у хроматографії тощо, вважаються сировиною.

3.2.1.2. Процес виробництва діючої речовини (речовин)

a) Опис процесу виробництва діючої речовини представляє зобов’язання заявника щодо виробництва діючої речовини. Для належного опису виробничого процесу та заходів контролю процесу необхідно надати відповідну інформацію, встановлену в опублікованих Агентством настановах.

b) Необхідно перерахувати усі матеріали, необхідні для виробництва діючої речовини (речовин), із зазначенням етапів виробництва, на яких використовується кожний матеріал. Необхідно надати інформацію про якість та контроль таких матеріалів. Необхідно надати інформацію, яка демонструє, що матеріали відповідають стандартам щодо їхнього запланованого застосування.

Необхідно перерахувати сировину із документальним підтвердженням її якості та заходів контролю.

Необхідно вказати назву, адресу та відповідальність кожного виробника, у тому числі підрядників, а також інформацію про кожний пропонований виробничий об’єкт або потужності, що залучені в процес виробництва та тестування.

c) До біологічних лікарських засобів застосовують наведені нижче додаткові вимоги.

Необхідно описати та документально підтвердити походження та історію вихідних матеріалів.

Щодо конкретних заходів для запобігання передачі губчастої енцефалопатії тварин, заявник повинен продемонструвати відповідність діючої речовини Примітці до Настанови з мінімізації ризику передачі збудників губчастої енцефалопатії тварин через лікарські засоби та її новим редакціям, що публікуються Комісією в Офіційному віснику Європейського Союзу.

У випадку використання банків клітин необхідно продемонструвати, що характеристики клітин залишилися незмінними на рівні пасажу, що використовується для виробництва, а також після нього.

Необхідно провести тестування посівних матеріалів, банків клітин, пулів сироватки або плазми та інших матеріалів біологічного походження, а також, за можливості, матеріалів, з яких вони були отримані, на наявність сторонніх агентів.

Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути неможливо, відповідний матеріал необхідно використовувати, лише якщо його подальше обробляння забезпечує їх видалення та/або інактивацію, що підтверджується валідацією.

Щоразу, коли це можливо, виробництво вакцин повинне ґрунтуватись на системі посівних партій та відомих банках клітин. Щодо бактеріальних та вірусних вакцин, характеристики збудника інфекції демонструються на посівному матеріалі. Крім того, для живих вакцин стабільність характеристик атенуації демонструється на посівному матеріалі; якщо цього доказу недостатньо, характеристики атенуації також демонструються на етапі виробництва.

Для лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, необхідно описати та документально підтвердити походження, критерії та методики відбору, транспортування та зберігання вихідної сировини відповідно до положень, встановлених у частині III цього додатка.

Необхідно описати виробничі потужності та обладнання.

d) У відповідних випадках необхідно надавати інформацію про тестування та критерії прийнятності на кожному критичному етапі, інформацію про якість і контроль проміжних продуктів, а також процес валідації та/або досліджень з оцінювання.

e) Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути неможливо, відповідний матеріал необхідно використовувати, лише якщо його подальше обробляння забезпечує їх видалення та/або інактивацію, що підтверджується валідацією у відповідній секції, яка стосується оцінювання вірусної безпеки.

f) Необхідно передбачити опис та обговорення суттєвих змін, внесених у виробничий процес під час розробки та/або на об’єкті виробництва діючої речовини.

3.2.1.3. Опис характеристик діючої речовини (речовин)

Необхідно надати дані, що висвітлюють структуру та інші характеристики діючої речовини (речовин).

Необхідно надати підтвердження структури діючої речовини (речовин), ґрунтуючись на будь-яких фізико-хімічних та/або імунохімічних та/або біологічних методах, а також інформацію про домішки.

3.2.1.4. Контроль діючої речовини (речовин)

Необхідно надати детальну інформацію про специфікації, використовувані для звичайного контролю діючої речовини (речовин), обґрунтування вибору таких специфікацій, методів аналізу та їх валідації.

Необхідно представити результати контролю, проведеного на окремих партіях, виготовлених на етапі розробки.

3.2.1.5. Референтні стандарти або матеріали

Необхідно визначити і детально описати референтні препарати та стандарти. За доцільності, необхідно використовувати хімічні та біологічні референтні матеріали Європейської фармакопеї.

3.2.1.6. Контейнер та система закупорювання діючої речовини

Необхідно надати опис контейнера та системи (систем) закупорювання, а також їх специфікацій.

3.2.1.7. Стабільність діючої речовини (речовин)

a) Необхідно узагальнити інформацію про типи проведених досліджень, використані протоколи та отримані результати досліджень.

b) Необхідно надати оформлені у відповідному форматі детальні результати досліджень стабільності, у тому числі інформацію про аналітичні методики, використані для отримання даних, а також валідацію цих методик.

c) Необхідно надати протокол дослідження стабільності після надання дозволу та зобов’язання щодо стабільності.

3.2.2. Готовий лікарський засіб

3.2.2.1. Опис і склад готового лікарського засобу

Необхідно надати опис готового лікарського засобу та його складу. Інформація повинна містити опис лікарської форми та складу засобу з переліком усіх складників готового лікарського засобу, їх кількості на одиницю дози, функції складників:

- діючої речовини (речовин);

- складників допоміжних речовин, незалежно від їх походження або використаної кількості, у тому числі барвників, консервантів, ад’ювантів, стабілізаторів, згущувачів, емульгаторів, смакових та ароматичних речовин тощо;

- складників, що призначені для прийому пацієнтом внутрішньо або будь-яким іншим шляхом введення, зовнішньої оболонки лікарських засобів (тверді капсули, м’які капсули, ректальні капсули, таблетки, вкриті оболонкою, таблетки, вкриті плівковою оболонкою тощо);

- ці відомості необхідно доповнити будь-якими відповідними даними про тип контейнера та, за необхідності, спосіб закупорювання, разом з детальними даними про вироби, за допомогою яких такий лікарський засіб застосовуватимуть або вводитимуть, та які постачатимуть разом з лікарським засобом.

«Загальноприйнята термінологія», яку використовують під час опису компонентів лікарських засобів, незалежно від застосування інших положень статті 8(3)(c), означає:

- для речовин, які наводяться у Європейській фармакопеї, або, за відсутності цього, в національній фармакопеї однієї з держав-членів - основна назва, зазначена у заголовку відповідної монографії, з покликанням на відповідну фармакопею;

- для інших речовин - міжнародна непатентована назва (МНН), рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров’я або, за відсутності такої, точна наукова назва; речовини, що не мають міжнародної непатентованої назви або точної наукової назви, необхідно описати за допомогою заяви про те, як і з чого вони були приготовані, за необхідності супроводжуючи цю інформацію іншими відповідними деталями;

- для барвників - зазначення коду «Е», присвоєного їм у Директиві Ради 78/25/ЄЕС від 12 грудня 1977 року про наближення правил держав-членів щодо барвників, дозволених для застосування у лікарських засобах (-24) та/або у Директиві Європейського Парламенту і Ради 94/36/ЄС від 30 червня 1994 року про барвники для використання у харчових продуктах (-25).

Для того, щоб надати «кількісний склад» діючої речовини (речовин) у готових лікарських засобах, необхідно, залежно від відповідної лікарської форми, вказати масу або кількість одиниць біологічної активності у розрахунку на одиницю дози, на одиницю маси або на одиницю об’єму для кожної діючої речовини.

Для діючих речовин, що присутні у вигляді сполук або похідних, необхідно зазначати кількісне вираження за їх загальною масою, а за необхідності чи доцільності - за масою активної частини або частин молекули.

Для лікарських засобів, що містять діючу речовину, яку вперше заявлено у заявці на отримання дозволу на реалізацію у будь-якій державі-члені, кількісні характеристики діючої речовини, яка є сіллю або гідратом, необхідно систематично виражати у перерахунку на масу активної частини або частин молекули. Для всіх лікарських засобів, для яких в подальшому надається дозвіл у державах-членах, їхній кількісний склад необхідно заявляти в однаковий спосіб для однієї й тієї ж діючої речовини.

Для речовин, які не можна визначати на молекулярному рівні, необхідно використовувати одиниці біологічної активності. Якщо Всесвітньою організацією охорони здоров’я була визначена міжнародна одиниця біологічної активності, використовують таку одиницю. Якщо міжнародна одиниця не визначена, одиниці біологічної активності потрібно виражати таким чином, щоб надати однозначну інформацію про активність речовин, за необхідності використовуючи одиниці Європейської фармакопеї.

3.2.2.2. Фармацевтична розробка

Ця глава присвячена інформації про дослідження з розробки, що проводяться з метою встановлення того, що лікарська форма, склад, виробничий процес, система закупорювання контейнера, мікробіологічні властивості та інструкції для застосування відповідають цільовому застосуванню, визначеному в досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію.

Описані в цій главі дослідження відрізняються від звичайних контрольних тестувань, які проводяться відповідно до специфікацій. Необхідно визначити та описати критичні параметри складу і характеристики процесу, які можуть впливати на відтворюваність партій, дію та якість лікарського засобу. За доцільності, додаткові підтверджувальні дані повинні містити покликання на відповідні глави модуля 4 (Звіти про доклінічні дослідження) та модуля 5 (Звіти про клінічні дослідження) досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію.

a) Необхідно документально підтвердити сумісність діючої речовини з допоміжними речовинами, а також основні фізико-хімічні властивості діючої речовини, які можуть вплинути на дію готового лікарського засобу, або сумісність різних діючих речовин одна з одною у випадку комбінованих лікарських засобів.

b) Необхідно документально обґрунтувати вибір допоміжних речовин, особливо з огляду на їхні відповідні функції та концентрації.

c) Необхідно надати опис розробки готового засобу, беручи до уваги пропонований шлях введення та спосіб застосування.

d) Необхідно засвідчити наявність будь-яких надлишків у складі (складах).

e) Що стосується фізіохімічних та біологічних властивостей, необхідно розглянути та документально підтвердити будь-який параметр, пов’язаний з дією готового засобу.

f) Необхідно надати інформацію про вибір і оптимізацію виробничого процесу, а також про розбіжності між виробничим процесом (процесами), використовуваним для виробництва базових клінічних партій, і процесом, використовуваним для виробництва пропонованого готового лікарського засобу.

g) Необхідно документально підтвердити придатність контейнера та системи закупорювання, використовуваних для зберігання, перевезення та застосування готового засобу. Може виникнути потреба у розгляді потенційної взаємодії між лікарським засобом і контейнером.

h) Мікробіологічні властивості лікарської форми нестерильних та стерильних засобів повинні відповідати вимогам Європейської фармакопеї та документально підтверджуватися відповідно до таких вимог.

i) Для надання відповідної та підтверджувальної інформації щодо марковання, необхідно документально підтвердити сумісність готового лікарського засобу з розчинником (розчинниками) або дозаторами.

3.2.2.3. Процес виробництва готового лікарського засобу

а) Опис методу виробництва, який додають до заявки на отримання дозволу на реалізацію відповідно до статті 8(3)(d), необхідно скласти у спосіб, щоб надати належний загальний огляд характеру виконуваних операцій.

Для цього він повинен включати принаймні:

- опис різних етапів виробництва, у тому числі заходи котролю процесу виробництва та відповідні критерії прийнятності для оцінювання того, чи можуть процеси, що використовуються для виробництва лікарської форми, викликати негативні зміни у компонентах;

- у випадку безперервного виробництва - детальний опис запобіжних заходів, вжитих для забезпечення однорідності готового лікарського засобу;

- експериментальні дослідження, що валідують виробничий процес, у випадку використання нестандартних методів виробництва, або якщо це є критичним для лікарського засобу;

- для стерильних лікарських засобів - дані про використані процеси стерилізації та/або асептичні процедури;

- детальний склад партії.

Необхідно вказати назву, адресу та відповідальність кожного виробника, у тому числі підрядників, а також інформацію про кожний пропонований виробничий об’єкт або потужності, що залучені в процес виробництва та тестування.

b) Необхідно включити відомості щодо контрольних тестувань засобу, які можуть проводитися на проміжному етапі виробничого процесу, з метою забезпечення сталості виробничого процесу.

Ці тестування важливі для перевірки відповідності лікарського засобу рецептурі, коли, як виняток, заявник пропонує аналітичний метод тестування готового лікарського засобу, який не включає аналіз усіх діючих речовин (або всіх компонентів допоміжної речовини, до яких застосовують такі самі вимоги, як і до діючих речовин).

Це ж саме застосовується, коли контроль якості готового лікарського засобу залежить від контрольних тестувань у процесі виробництва, зокрема, якщо лікарський засіб переважно визначають методом його приготування.

c) Необхідно надати опис, документацію та результати досліджень з валідації для критичних етапів виробництва або критичних аналізів, які використовуються у виробничому процесі.

3.2.2.4. Контроль допоміжних речовин

a) Необхідно перерахувати усі матеріали, необхідні для виробництва допоміжної речовини (речовин), із зазначенням етапів виробництва, на яких використовується кожний матеріал. Необхідно надати інформацію про якість та контроль таких матеріалів. Необхідно надати інформацію, яка демонструє, що матеріали відповідають стандартам щодо їхнього запланованого застосування.

Барвники повинні, у будь-якому випадку, задовольняти вимоги Директив 78/25/ЄЕС та/або 94/36/ЄС. Окрім цього, барвники повинні відповідати критеріям чистоти, що встановлені у Директиві 95/45/ЄС зі змінами.

b) Для кожної допоміжної речовини необхідно надати детальні специфікації та їхнє обґрунтування. Аналітичні методики повинні бути описані та належним чином пройти валідацію.

c) Особливу увагу необхідно звернути на допоміжні речовини людського або тваринного походження.

Щодо конкретних заходів для запобігання передачі губчастої енцефалопатії тварин, заявник повинен продемонструвати також і для допоміжних речовин, що лікарський засіб виробляється відповідно до Примітки до Настанови з мінімізації ризику передачі збудників губчастої енцефалопатії тварин через лікарські засоби та її нових редакцій, що публікуються Комісією в Офіційному віснику Європейського Союзу.

Продемонструвати відповідність зазначеній вище Примітці до Настанови можна шляхом подання сертифіката відповідності відповідній монографії Європейської фармакопеї про трансмісивні губчасті енцефалопатії (бажано), або шляхом надання наукових даних для підтвердження цієї відповідності.

d) Нові допоміжні речовини

Для допоміжної речовини (речовин), що використовується в лікарському засобі вперше або передбачає новий шлях введення, необхідно надавати детальні дані про виробництво, характеристику та заходи контролю, з перехресним покликанням на підтверджувальні дані з безпеки, як доклінічні, так і клінічні, згідно з описаним вище форматом для діючої речовини.

Необхідно надати документ, що містить детальну хімічну, фармацевтичну та біологічну інформацію. Цю інформацію необхідно підготувати у форматі, що передбачений модулем 3, присвяченим діючій речовині (речовинам).

Інформація про нову допоміжну речовину (речовини) може надаватися як окремий документ за форматом, описаним у параграфах вище. Якщо заявник не є виробником нової допоміжної речовини, такий окремий документ необхідно надати заявнику для подання компетентному органу.

Додаткова інформація про результати дослідження токсичності нової допоміжної речовини надається у модулі 4 досьє.

Результати клінічних досліджень надаються у модулі 5.

3.2.2.5. Контроль готового лікарського засобу

Для цілей контролю готового лікарського засобу партія лікарського засобу - це суб’єкт, що включає всі одиниці лікарської форми, які були виготовлені з однієї початкової кількості матеріалу та пройшли однакову послідовність виробничих та/або стерилізаційних операцій або, у випадку безперервного виробничого процесу, усі одиниці, виготовлені за певний проміжок часу.

Якщо належним чином не обґрунтовано інше, максимальне допустиме відхилення вмісту діючої речовини в готовому засобі не повинно перевищувати ± 5% на момент виробництва.

Необхідно надати детальну інформацію про специфікації (дата випуску та строк придатності), обґрунтування вибору таких специфікацій, методи аналізу та їх валідацію.

3.2.2.6. Референтні стандарти або матеріали

Необхідно визначити і детально описати референтні стандарти або матеріали, що використовуються для тестування готового лікарського засобу, якщо вони не були попередньо зазначені у секції, що стосується діючої речовини.

3.2.2.7. Контейнер та закупорювання готового лікарського засобу

Необхідно надати опис контейнера та систем закупорювання, у тому числі ідентифікацію кожного матеріалу первинного паковання, а також їх специфікації. Специфікації повинні містити опис та визначення. За доцільності, необхідно включити інформацію про нефармакопейні методи (з їх валідацією).

Для нефункціональних зовнішніх пакувальних матеріалів необхідно надавати лише їх стислий опис. Для функціональних зовнішніх пакувальних матеріалів необхідно надавати додаткову інформацію.

3.2.2.8. Стабільність готового лікарського засобу

a) Необхідно узагальнити інформацію про типи проведених досліджень, використані протоколи та отримані результати досліджень;

b) Необхідно надати оформлені у відповідному форматі детальні результати досліджень стабільності, у тому числі інформацію про аналітичні методики, використані для отримання даних, а також валідацію цих методик; для вакцин у відповідних випадках необхідно надати інформацію про кумулятивну стабільність.

c) Необхідно надати протокол дослідження стабільності після надання дозволу та зобов’язання щодо стабільності.

4. МОДУЛЬ 4: ЗВІТИ ПРО РЕЗУЛЬТАТИ ДОКЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

4.1. Формат і представлення

Загальна структура модуля 4:

- Зміст

- Звіти про результати досліджень

- Фармакологія

- Первинна фармакодинаміка

- Вторинна фармакодинаміка

- Фармакологія безпеки

- Фармакодинамічні взаємодії

- Фармакокінетика

- Аналітичні методики та звіти про валідацію

- Всмоктування

- Розподіл

- Метаболізм

- Виведення

- Фармакокінетичні взаємодії (доклінічні)

- Інші фармакокінетичні дослідження

- Токсикологія

- Токсичність при одноразовому застосуванні

- Токсичність при повторному застосуванні

- Генотоксичність

- In vitro

- In vivo (у тому числі підтверджувальні токсикокінетичні дослідження)

- Канцерогенність

- Довгострокові дослідження

- Короткострокові дослідження або дослідження середньої тривалості

- Інші дослідження

- Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства

- Фертильність і ранній ембріональний розвиток

- Ембріо-фетальний розвиток

- Пренатальний і постнатальний розвиток

- Дослідження з введення дози та/або оцінювання її впливу на молодих особинах (статевонезрілих тваринах)

- Місцева переносимість

- Інші дослідження токсичності

- Антигенність

- Імунотоксичність

- Дослідження механізмів дії

- Залежність

- Метаболіти

- Домішки

- Інше

- Покликання на літературні джерела

4.2. Зміст: основні принципи та вимоги

Особливу увагу необхідно звернути на наведені нижче вибрані елементи.

(1) Фармакологічні та токсикологічні тестування повинні визначати:

a) потенційну токсичність лікарського засобу та будь-які небезпечні або небажані токсичні реакції, що можуть спостерігатися за пропонованих умов застосування людиною; вони оцінюються з урахуванням відповідного патологічного стану;

b) фармакологічні властивості лікарського засобу за якісними і кількісними показниками для пропонованого застосування людьми. Усі результати повинні бути достовірними та мати загальне застосування. За доцільності, під час планування експериментальних досліджень і оцінювання отриманих результатів необхідно використовувати математичні та статистичні методи.

Крім того, необхідно надати клінічну інформацію про терапевтичний і токсикологічний потенціал лікарського засобу.

(2) Для біологічних лікарських засобів, таких як імунологічні лікарські засоби і лікарські засоби, отримані з крові або плазми людини, може знадобитися адаптація вимог цього модуля для конкретного лікарського засобу; саме тому заявник повинен надати обґрунтування використаної програми тестування.

Під час визначення програми тестування необхідно враховувати таке:

усі тестування, які вимагають повторного введення засобу, повинні плануватися з огляду на ймовірну індукцію та інтерференцію антитіл;

необхідно розглянути питання дослідження репродуктивної функції, ембріональної/фетальної і перинатальної токсичності, а також можливого мутагенного та канцерогенного потенціалу. Якщо причиною токсичності є не діюча речовина (речовини), а інші компоненти, валідація їх вилучення може замінити дослідження.

(3) Необхідно провести токсикологічні та фармакокінетичні дослідження допоміжної речовини, що використовується у фармацевтиці вперше.

(4) Якщо існує ймовірність значного розпаду лікарського засобу під час зберігання, необхідно розглянути питання про токсикологічні дослідження продуктів розпаду.

4.2.1. Фармакологія

До фармакологічних досліджень необхідно застосовувати два різних підходи.

- По-перше, дії стосовно пропонованого терапевтичного застосування повинні бути належним чином досліджені та описані. За можливості, необхідно використовувати визнані та валідовані методики кількісного аналізу як in vivo, так і in vitro. Нові експериментальні методики повинні бути описані достатньо детально, щоб забезпечити їх відтворення. Результати необхідно відображати за кількісними показниками, наприклад, у вигляді кривих доза-ефект, час-ефект тощо. За можливості, проводяться порівняння з даними про речовину або речовини з аналогічною терапевтичною дією.

- По-друге, заявник повинен дослідити потенційні небажані фармакодинамічні впливи речовини на фізіологічні функції. Дію лікарського засобу необхідно вивчати із застосуванням доз в межах очікуваного терапевтичного діапазону та вище. Якщо експериментальні методики не є стандартними процедурами, вони повинні бути описані достатньо детально, щоб забезпечити їх відтворення; при цьому дослідник повинен підтвердити їх валідацію. Необхідно дослідити будь-які підозрювані зміни реакцій, що виникли у відповідь на повторне введення речовини.

Щодо фармакодинамічної взаємодії лікарського засобу, тестування комбінацій діючих речовин можуть визначатися або фармакологічними передумовами, або терапевтичними показаннями для застосування. У першому випадку фармакодинамічне дослідження повинне демонструвати такі взаємодії, що можуть зробити таку комбінацію значимою для терапевтичного застосування. У другому випадку, коли пошук наукового обґрунтування такої комбінації здійснюється за допомогою експериментальних терапевтичних досліджень, дослідження повинне встановити можливість підтвердження на тваринах ефекту, що очікується від такої комбінації, а також, принаймні, необхідно дослідити значимість будь- яких виявлених побічних реакцій.

4.2.2. Фармакокінетика

Фармакокінетика - це вивчення шляху діючої речовини та її метаболітів в організмі, що охоплює вивчення всмоктування, розподілу, метаболізму (біотрансформації) та виведення цих речовин.

Вивчення цих різних етапів може поводитися, в основному, за допомогою фізичних, хімічних або, можливо, біологічних методів, а також шляхом спостереження за фактичною фармакодинамічною активністю самої речовини.

Інформація про розподіл і виведення з організму є необхідною у всіх випадках, коли такі дані є обов’язковими для визначення дозування для людини, для хіміотерапевтичних речовин (антибіотиків тощо) та речовин, застосування яких залежить від їх нефармакодинамічних ефектів (наприклад, численні діагностичні засоби тощо).

Можна також провести дослідження in vitro, перевагою яких є використання матеріалу людського походження для порівняння з матеріалом тваринного походження (наприклад, зв’язування з білками, метаболізм, взаємодія між лікарськими засобами).

Необхідно провести фармакокінетичне дослідження усіх фармакологічно діючих речовин. У випадку нових комбінацій відомих речовин, що вже пройшли дослідження відповідно до положень цієї Директиви, фармакокінетичні дослідження не є обов’язковими, якщо це обґрунтовано результатами тестування токсичності та експериментальними терапевтичними дослідженнями.

Фармакокінетична програма розробляється таким чином, щоб забезпечити можливість порівняння та екстраполяції результатів від тварин на людину.

4.2.3. Токсикологія

a) Токсичність при одноразовому застосуванні

Тестування токсичності при одноразовому застосуванні означає якісне і кількісне вивчення токсичних реакцій, що можуть виникнути внаслідок одноразового введення діючої речовини або речовин, які містяться у лікарському засобі, у таких пропорціях та фізико-хімічному стані, в яких вони фактично присутні у лікарському засобі.

Випробування токсичності при одноразовому застосуванні необхідно проводити згідно з відповідними настановами, які публікує Агентство.

b) Токсичність при повторному застосуванні

Тестування токсичності при повторному застосуванні призначені для виявлення будь-яких фізіологічних та/або анатомічно-патологічних змін, спричинених повторним введенням досліджуваної діючої речовини або комбінації діючих речовин, а також для визначення, як ці зміни пов’язані з дозуванням.

Як правило, бажано проводити два тестування: одне короткострокове, тривалістю від двох до чотирьох тижнів, друге - довгострокове. Тривалість останнього залежить від умов клінічного застосування. Його метою є опис потенційних побічних ефектів, на які необхідно звернути увагу під час клінічних досліджень. Тривалість визначена у відповідних настановах, які публікує Агентство.

c) Генотоксичність

Метою вивчення мутагенного та кластогенного потенціалу є виявлення змін, які може спричинити речовина у генетичному матеріалі окремого організму або в клітинах. Мутагенні речовини можуть бути небезпечними для здоров’я, оскільки вплив мутагену несе ризик спричинення мутації зародкової лінії, з можливістю виникнення спадкових порушень, а також ризик соматичних мутацій, у тому числі тих, що ведуть до розвитку злоякісних новоутворень. Ці дослідження є обов’язковими для будь-якої нової речовини.

d) Канцерогенність

Зазвичай обов’язковими є тестування для виявлення канцерогенної дії:

1. Ці дослідження проводяться щодо будь-якого лікарського засобу, клінічне застосування якого очікується протягом тривалого періоду життя пацієнта, безперервно або періодично (з перервами).

2. Ці дослідження рекомендовані для деяких лікарських засобів, якщо існує занепокоєння щодо їх канцерогенного потенціалу, наприклад, від засобу того ж самого класу або подібної структури, або на основі результатів досліджень токсичності при повторному застосуванні.

3. Дослідження з безсумнівно генотоксичними сполуками не є обов’язковими, оскільки вважається, що вони є трансвидовими канцерогенами і становлять небезпеку для людини. Якщо такий лікарський засіб призначений для хронічного застосування людьми, може з’явитись необхідність у хронічному дослідженні з метою виявлення ранніх онкогенних ефектів.

- Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства

Дослідження можливих порушень репродуктивної функції у чоловіків або жінок, а також шкідливого впливу на потомство здійснюється за допомогою відповідних тестувань.

Ці тестування включають дослідження впливу на репродуктивну функцію дорослих чоловіків або жінок, дослідження токсичного та тератогенного впливу на потомство на всіх стадіях розвитку від запліднення до статевої зрілості, а також латентних ефектів, коли досліджуваний лікарський засіб вводиться жінкам під час вагітності.

Відсутність таких тестувань повинна бути належним чином обґрунтована.

Залежно від зазначеного застосування лікарського засобу, можуть знадобитися підтвердження додаткових досліджень розвитку при введенні лікарського засобу молодим особинам.

Дослідження ембріональної'/фетальної токсичності зазвичай проводять на двох видах ссавців, одним із яких не повинні бути гризуни. Перинатальні та постнатальні дослідження проводяться принаймні на одному виді тварин. Якщо відомо, що метаболізм лікарського засобу у певних видів тварин є подібним до метаболізму у людини, бажано включити цей вид в дослідження. Бажано також, щоб один з видів тварин був тим самим, який використовувався у дослідженнях токсичності при повторному застосуванні.

Під час визначення плану дослідження необхідно враховувати рівень наукових знань на момент подання заявки.

f) Місцева переносимість

Метою дослідження місцевої переносимості є визначення переносимості лікарських засобів (як діючих, так і допоміжних речовин) тими ділянками тіла, що можуть контактувати з лікарським засобом в результаті його введення при клінічному застосуванні. Стратегія дослідження повинна бути спрямована на те, щоб відрізнити будь-який механічний вплив введення або чисто фізико-хімічну дію засобу від токсичного або фармакодинамічного ефекту.

Випробування місцевої переносимості проводиться з препаратом, розробленим для застосування людиною, з використанням індиферентної основи та/або допоміжних речовин у лікуванні контрольної групи (груп). За необхідності, необхідно включити позитивні заходи котролю/референтні речовини.

План тестування місцевої переносимості (вибір видів тварин, тривалість, частота, шлях введення, дози) залежить від проблеми, що досліджується, та пропонованих умов введення засобу при клінічному застосуванні. За доцільності, необхідно провести дослідження зворотності місцевих ушкоджень.

Дослідження на тваринах можна замінити валідованими тестуванням in vitro, за умови, що результати таких випробувань є порівняними за якістю та користю для оцінювання безпеки.

Для хімічних речовин, які наносять на шкіру (наприклад, дермальні, ректальні, вагінальні), необхідно оцінити їх сенсибілізуючий потенціал з використанням щонайменше однієї доступної тест-системи (аналізи на морських свинках або місцевих лімфатичних вузлах).

5. МОДУЛЬ 5: ЗВІТИ ПРО КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

5.1. Формат і представлення

Загальна структура модуля 5:

- Зміст звітів про клінічні дослідження

- Перелік усіх клінічних досліджень у вигляді таблиці

- Звіти про клінічні дослідження

- Звіти про біофармацевтичні дослідження

- Звіти про дослідження біодоступності

- Звіти про порівняльні дослідження біодоступності та біоеквівалентності

- Звіт про дослідження кореляції in vitro - in vivo

- Звіти про біоаналітичні та аналітичні методики

- Звіти про дослідження фармакокінетики з використанням біоматеріалів людського походження

- Звіти про дослідження зв’язування з білками плазми

- Звіти про дослідження печінкового метаболізму та взаємодії

- Звіти про дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження

- Звіти про дослідження фармакокінетики у людини

- Звіти про дослідження фармакокінетики у здорових людей та дослідження початкової переносимості

- Звіти про дослідження фармакокінетики у пацієнтів та дослідження початкової переносимості

- Звіти про дослідження фармакокінетики внутрішніх факторів

- Звіти про дослідження фармакокінетики зовнішніх факторів

- Звіти про дослідження популяційної фармакокінетики

- Звіти про дослідження фармакодинаміки у людини

- Звіти про дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики/фармакодинаміки у здорових людей

- Звіти про дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики/фармакодинаміки у пацієнтів

- Звіти про дослідження ефективності та безпеки

- Звіти про контрольовані клінічні дослідження, пов’язані із заявленими показаннями для застосування

- Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження

- Звіти про аналізи даних більш ніж одного дослідження, включаючи будь-які формальні інтегровані аналізи, мета-аналізи та клітинні аналізи

- Звіти про інші дослідження

- Звіти про постмаркетинговий досвід застосування

- Покликання на літературні джерела

5.2. Зміст: основні принципи та вимоги

Особливу увагу необхідно звернути на наведені нижче вибрані елементи.

a) Клінічні дані, які необхідно надати згідно зі статтями 8(3)(i) та 10(1), повинні дозволити сформувати достатньо обґрунтований і достовірний з наукової точки зору висновок щодо того, чи відповідає лікарський засіб критеріям, на підставі яких надається дозвіл на реалізацію. Таким чином, важливою вимогою є повідомлення результатів усіх клінічних випробувань, як сприятливих, так і несприятливих.

b) Перед клінічними випробуваннями завжди необхідно проводити належні фармакологічні та токсикологічні тестування на тваринах відповідно до вимог модуля 4 цього додатка. Дослідник повинен ознайомитися з висновками, складеними в результаті фармакологічних і токсикологічних досліджень, а тому заявник повинен надати йому, принаймні, брошуру дослідника, що повинна містити всю відповідну інформацію, відому на момент початку клінічних випробувань, у тому числі хімічні, фармацевтичні та біологічні дані, результати токсикологічних, фармакокінетичних і фармакодинамічних досліджень на тваринах, а також результати попередніх клінічних випробувань, що надають достатні дані для обґрунтування характеру, масштабу та тривалості пропонованого випробування; повні звіти про фармакологічні та токсикологічні дослідження надаються на вимогу. Щодо матеріалів людського або тваринного походження, необхідно застосовувати всі наявні засоби для забезпечення безпеки у зв’язку з передачею збудників інфекції до початку випробування.

c) Власники дозволу на реалізацію повинні забезпечити, щоб основна документація клінічного випробування (у тому числі індивідуальні реєстраційні форми), за винятком медичних карт суб’єктів випробування, зберігалася у власників даних:

- щонайменше протягом 15 років після завершення або припинення випробування;

- або щонайменше протягом двох років після надання останнього дозволу на реалізацію у Європейському Співтоваристві, за умови відсутності у Європейському Співтоваристві заявок на отримання дозволу на реалізацію, що перебувають у процесі розгляду або очікування рішення;

- або щонайменше протягом двох років після формального припинення клінічної розробки досліджуваного лікарського засобу.

Медичну карту суб’єкта випробування необхідно зберігати відповідно до застосовного законодавства та згідно з максимальним періодом часу, дозволеним лікарнею, установою або закладом приватної практики.

Проте документи можуть зберігатися триваліший період, якщо цього вимагають застосовні регулятивні вимоги або угода зі спонсором випробування. Спонсор зобов’язаний інформувати лікарню, установу або заклад приватної практики про те, що більше немає необхідності зберігати документи.

Спонсор або інший власник даних повинен зберігати всю іншу документацію, що стосується випробування, до тих пір, поки лікарський засіб є дозволеним. Ця документація повинна включати: протокол, що містить обґрунтування, цілі, статистичний план і методологію випробування, з умовами його проведення та управління, а також детальну інформацію про досліджуваний засіб, референтний лікарський засіб та/або плацебо; стандартні операційні процедури; всі письмові висновки щодо протоколу та процедур; брошуру дослідника; індивідуальні реєстраційні форми кожного суб’єкта випробування; заключний звіт; висновок (висновки) аудитора, якщо такі є. Заключний звіт зберігається спонсором або наступним власником протягом п’яти років після закінчення дії дозволу на реалізацію на лікарський засіб.

Окрім випробувань, що проводяться у Європейському Співтоваристві, власник дозволу на реалізацію повинен вживати будь-яких додаткових заходів для архівування документації відповідно до положень Директиви 2001/20/ЄС та докладних імплементаційних настанов.

Будь-яка зміна права власності на дані повинна бути оформлена документально.

Усі дані та документи надаються на вимогу відповідних органів.

d) Дані кожного клінічного випробування повинні містити достатньо детальну інформацію, щоб скласти об’єктивний висновок:

- протокол, у тому числі обґрунтування, цілі та статистичний план і методологію випробування, з умовами його проведення та управління, а також детальну інформацію про використовуваний досліджуваний лікарський засіб;

- висновок (висновки) аудитора, якщо такі є;

- список дослідників; при цьому кожен дослідник повинен повідомити своє ім’я, адресу, посаду, кваліфікацію та обов’язки під час проведення клінічних випробувань, а також вказати, де проводилося випробування, надати інформацію щодо кожного окремого пацієнта, у тому числі індивідуальні реєстраційні форми кожного суб’єкта випробування;

- заключний звіт, підписаний дослідником, а для багатоцентрових випробувань - усіма дослідниками або координатором дослідження (головним дослідником).

e) Зазначені вище дані клінічних випробувань надсилаються компетентним органам. Проте за погодженням із компетентними органами, заявник може не надавати певну частину цієї інформації. Повна документація негайно надається на вимогу.

У своїх висновках на основі експериментальних доказів дослідник повинен висловити свою думку про безпеку лікарського засобу за звичайних умов його застосування, його переносимість і ефективність, та надати будь-яку корисну інформацію, що стосується показань для застосування та протипоказань, дозування, середньої тривалості лікування, а також будь-яких особливих запобіжних заходів, яких необхідно вживати під час лікування, та клінічних симптомів передозування. У звіті про результати багатоцентрового дослідження головний дослідник у своїх висновках повинен, від імені всіх центрів, висловити думку про безпеку та ефективність досліджуваного лікарського засобу.

f) Необхідно узагальнити клінічні спостереження кожного випробування із зазначенням:

1) кількості та статі суб’єктів випробування, які отримали лікування;

2) відбору і розподілу за віком груп пацієнтів, які досліджуються, та порівняльних тестувань;

3) кількості пацієнтів, які достроково вибули з випробування, а також причин такого вибуття;

4) якщо контрольовані випробування проводилися за зазначених вище умов, необхідно вказати, чи контрольна група:

- не отримувала лікування;

- приймала плацебо;

- приймала інший лікарський засіб з відомою дією;

- отримувала інший вид лікування, ніж терапія із застосуванням лікарських засобів;

5) частоти побічних реакцій, що спостерігалися;

6) детальної інформації щодо пацієнтів, які можуть входити до групи підвищеного ризику, наприклад, люди похилого віку, діти, жінки в період вагітності або менструації, або пацієнти, фізіологічний чи патологічний стан яких вимагає особливої уваги;

7) параметрів або критеріїв оцінювання ефективності, та отриманих на їх основі результатів;

8) статистичної оцінки результатів, якщо цього вимагає план випробувань, і використаних змінних чинників.

g) Крім того, дослідник повинен завжди зазначати свої спостереження щодо:

1) будь-яких ознак звикання, залежності або труднощів у пацієнтів під час відміни лікарського засобу;

2) будь-яких взаємодій, що мали місце під час одночасного введення з іншими лікарськими засобами;

3) критеріїв, які визначають необхідність виключення окремих пацієнтів із випробувань;

4) будь-яких смертельних випадків під час випробування або в період подальшого спостереження.

h) Відомості про нову комбінацію лікарських речовин повинні бути ідентичними тим відомостям, які є обов’язковими для нових лікарських засобів, і повинні підтверджувати безпеку та ефективність комбінації.

i) У випадку повної або часткової відсутності даних необхідно надати пояснення. Якщо під час проведення випробувань отримані неочікувані результати, необхідно провести додаткові доклінічні токсикологічні та фармакологічні тестування та розглянути їх результати.

j) Якщо лікарський засіб призначений для довготривалого застосування, необхідно надати відомості про будь-які зміни фармакологічної дії після повторного введення, а також встановлення дозування для тривалого застосування.

5.2.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження

Необхідно надати звіти про дослідження біодоступності, звіти про порівняльні дослідження біодоступності та біоеквівалентності, звіти про дослідження кореляції in vitro - in vivo, а також звіти про біоаналітичні та аналітичні методики.

Крім того, за потреби, необхідно провести оцінювання біодоступності для демонстрації біоеквівалентності лікарських засобів, зазначених у статті 10(1)(a).

5.2.2. Звіти про дослідження, що стосуються фармакокінетики з використанням біоматеріалів людського походження

Для цілей цього додатка біоматеріалами людського походження є будь-які білки, клітини, тканини та пов’язані з ними матеріали, отримані з джерел людського походження, що використовуються in vitro або ex vivo для оцінювання фармакокінетичних властивостей лікарських речовин.

У зв’язку з цим необхідно надати звіти про дослідження зв’язування з білками плазми, дослідження печінкового метаболізму та взаємодії діючих речовин, а також дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження.

5.2.3. Звіти про дослідження фармакокінетики у людини

a) Необхідно описати такі фармакокінетичні характеристики:

- всмоктування (швидкість і ступінь);

- розподіл;

- метаболізм;

- виведення.

Необхідно описати клінічно важливі характеристики, у тому числі значення кінетичних даних для визначення схеми прийому лікарського засобу, особливо для пацієнтів із груп ризику, а також відмінності між людиною та видами тварин, використаними в доклінічних дослідженнях.

Окрім стандартних фармакокінетичних досліджень з використанням багатьох зразків, фармакокінетичні аналізи популяції, що базуються на вибірковому відборі зразків під час клінічних досліджень, також можуть розглядати питання впливу внутрішніх і зовнішніх чинників на варіабельність взаємозв’язку між дозою та фармакокінетичною реакцією. Необхідно надати звіти про дослідження фармакокінетики та початкової переносимості лікарського засобу здоровими людьми та пацієнтами, звіти про фармакокінетичні дослідження для оцінки впливу внутрішніх і зовнішніх чинників, а також звіти про фармакокінетичні дослідження у популяції.

b) Якщо лікарський засіб зазвичай вводиться одночасно з іншими лікарськими засобами, необхідно надати дані тестування їх одночасного застосування, проведеного для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.

Необхідно вивчити фармакокінетичні взаємодії між активною речовиною та іншими лікарськими засобами або речовинами.

5.2.4. Звіти про дослідження фармакодинаміки у людини

a) Необхідно продемонструвати кореляцію фармакодинамічної дії та ефективності, у тому числі:

- взаємозв’язок доза-реакція та його динаміка у часі;

- обґрунтування дозування та умов застосування;

- механізм дії, якщо можливо.

Необхідно описати фармакодинамічну дію, не пов’язану з ефективністю.

Демонстрація фармакодинамічної дії у людини сама по собі не є достатньою для того, щоб обґрунтувати висновки про будь-який конкретний потенційний терапевтичний ефект.

b) Якщо лікарський засіб зазвичай вводиться одночасно з іншими лікарськими засобами, необхідно надати дані тестування їх одночасного застосування, проведеного для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.

Необхідно вивчити фармакодинамічну взаємодію між активною речовиною та іншими лікарськими засобами або речовинами.

5.2.5. Звіти про дослідження ефективності та безпеки

5.2.5.1. Звіти про контрольовані клінічні дослідження, пов’язані із заявленими показаннями для застосування

Загалом, клінічні випробування проводяться як «контрольовані клінічні випробування», якщо це можливо, рандомізовані та, за необхідності, у порівнянні з плацебо та у порівнянні з лікарським засобом, що вже себе зарекомендував та має доведену терапевтичну користь; використання будь-якого іншого плану випробування необхідно обґрунтувати. Лікування контрольних груп буде різним у кожному конкретному випадку і також залежатиме від етичних міркувань та терапевтичної області; тому в окремих випадках, можливо, доцільніше порівнювати ефективність нового лікарського засобу з ефективністю відомого лікарського засобу доведеної терапевтичної ефективності, аніж з дією плацебо.

(1) Наскільки це можливо, особливо у випадку випробувань, за яких ефект лікарського засобу не можна оцінити об’єктивно, необхідно вживати заходів, що дозволяють уникнути необ’єктивної оцінки, включаючи методи рандомізації та сліпого контролю.

(2) Протокол випробування повинен містити детальний опис статистичних методів, що використовуватимуться, кількість пацієнтів та причини їхнього включення (у тому числі розрахунки потужності випробування), застосовний рівень значимості та опис статистичної одиниці. Заходи, вжиті для уникнення необ’єктивної оцінки, зокрема методи рандомізації, необхідно задокументувати. Включення великої кількості суб’єктів для участі у випробуванні не повинне вважатися адекватною заміною відповідному контрольованому випробуванню.

Необхідно розглянути дані з безпеки з урахуванням опублікованих Комісією настанов, звертаючи особливу увагу на обставини, що привели до зміни дози або необхідності одночасного застосування іншого лікарського засобу, серйозних несприятливих подій, явищ, які призвели до вибуття з випробування, та смерті. Необхідно ідентифікувати пацієнтів або групи пацієнтів з підвищеним ступенем ризику, а також звернути особливу увагу на потенційно вразливих пацієнтів, кількість яких може бути невеликою, наприклад, діти, вагітні жінки, немічні люди похилого віку, люди зі значними порушеннями метаболізму або виведення тощо. Необхідно описати значення оцінювання безпеки для можливих видів застосування лікарського засобу.

5.2.5.2. Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження, звіти про аналізи даних більш ніж одного дослідження, та звіти про інші клінічні дослідження

Ці звіти необхідно надати.

5.2.6. Звіти про постмаркетинговий досвід застосування

Якщо лікарський засіб уже дозволено у третіх країнах, необхідно надати інформацію про побічні реакції на відповідний лікарський засіб та лікарські засоби, що містять ту ж саму діючу речовину (речовини), з порівнянням показників їхнього застосування, якщо це можливо.

5.2.7. Індивідуальні реєстраційні форми та індивідуальні переліки даних пацієнтів

У випадку подання згідно з відповідною настановою, опублікованою Агентством, індивідуальні реєстраційні форми та індивідуальні переліки даних пацієнтів необхідно надати та представити у тому ж порядку, що й звіти про клінічні дослідження, з індексацією за дослідженням.

ЧАСТИНА II
СПЕЦІАЛЬНІ ДОСЬЄ ДЛЯ ДОЗВОЛУ НА РЕАЛІЗАЦІЮ ТА ВИМОГИ

Деякі лікарські засоби мають спеціальні характеристики, а саме такі, за яких необхідно адаптувати усі вимоги до досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію, встановлені у частині I цього додатка. Для врахування таких особливих ситуацій заявники повинні подавати відповідним чином підготовлене та адаптоване досьє.

1. ДОБРЕ УСТАЛЕНЕ МЕДИЧНЕ ВИКОРИСТАННЯ

До лікарських засобів, діюча речовина (речовини) яких має «добре усталене медичне використання», як зазначено у статті 10(1)(a)(ii), з визнаною ефективністю та прийнятним рівнем безпеки, застосовують наведені нижче конкретні правила.

Заявник повинен подати модулі 1, 2 і 3, як описано у частині I цього додатка.

Щодо модулів 4 і 5, у детальній науковій бібліографії необхідно розглянути доклінічні та клінічні характеристики.

Для демонстрації добре усталеного медичного використання необхідно застосовувати такі конкретні правила:

a) Чинники, які необхідно враховувати для встановлення добре усталеного медичного використання компонентів лікарських засобів:

- час, протягом якого використовується речовина;

- кількісні аспекти використання речовини;

- ступінь наукового інтересу до використання речовини (відображений в опублікованій науковій літературі); та

- узгодженість наукових оцінювань.

Тому для встановлення добре усталеного використання різних речовин можуть бути необхідні різні строки. Проте, у будь-якому випадку, строк, необхідний для встановлення добре усталеного медичного використання компонента лікарського засобу, не повинен бути меншим, ніж десять років з моменту першого систематичного та задокументованого застосування такої речовини як лікарського засобу у Співтоваристві.

b) Подана заявником документація повинна включати всі аспекти оцінювання безпеки та/або ефективності, містити огляд відповідної літератури або покликання на нього, з урахуванням пре- та постмаргетингових досліджень і опублікованої наукової літератури щодо отриманого досвіду у формі епідеміологічних досліджень та, зокрема, порівняльних епідеміологічних досліджень. Необхідно надавати всю документацію, як сприятливу, так і несприятливу. Стосовно положень про «добре усталене медичне використання», необхідно, зокрема, уточнити, що «бібліографічне покликання» на інші джерела доказів (постмаркетингові дослідження, епідеміологічні дослідження тощо), а не лише дані, що стосуються тестування та випробувань, можуть бути вагомим доказом безпеки та ефективності лікарського засобу за умови, що у заявці переконливо пояснено та обґрунтовано використання таких джерел інформації.

c) Особливу увагу необхідно звернути на будь-яку відсутню інформацію, а також обґрунтувати, чому, незважаючи на відсутність деяких досліджень, прийнятний рівень безпеки та/або ефективності можна вважати доведеним.

d) В оглядах доклінічних та/або клінічних даних необхідно пояснити значимість будь-яких наданих даних, що стосуються лікарського засобу, відмінного від того, що призначений для реалізації. Повинно бути винесене рішення щодо того, чи може досліджуваний засіб вважатися подібним до засобу, щодо якого була подана заявка на отримання дозволу на реалізацію, незважаючи на наявні відмінності.

e) Постмаркетинговий досвід щодо інших засобів, які містять такі самі компоненти, є особливо важливим, і заявник повинен приділити особливу увагу цьому питанню.

2. ПОДІБНІ ЗА СУТТЮ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

a) Заявки, що ґрунтуються на статті 10(1)(a)(i) (подібні за суттю засоби), повинні містити дані, описані в модулях 1, 2 і 3 частини I цього додатка, за умови, що заявник отримав згоду власника початкового дозволу на реалізацію на перехресні покликання на зміст його модулів 4 і 5.

b) Заявки, що ґрунтуються на статті 10(1)(a)(iii) (подібні за суттю засоби, тобто генерики), повинні містити дані, описані в модулях 1, 2 і 3 частини I цього додатка, разом з даними, що демонструють біодоступність та біоеквівалентність з оригінальним лікарським засобом, за умови, що останній не є біологічним лікарським засобом (див. частину II, 4 Подібні біологічні лікарські засоби).

Для цих засобів в оглядах/резюме доклінічних/клінічних даних необхідно звертати особливу увагу на такі елементи:

- підстави для заяви, що засіб є подібним за суттю;

- стислий опис домішок, наявних у партіях діючої речовини (речовин), а також домішок у готовому лікарському засобі (і, за доцільності, продуктів розпаду, що з’являються під час зберігання), як запропоновано для застосування у засобі, що реалізовуватиметься, разом з оцінкою цих домішок;

- оцінювання результатів досліджень біоеквівалентності або обґрунтування того, чому дослідження не проводилися відповідно до настанови з «Дослідження біодоступності та біоеквівалентності»;

- актуальна опублікована література щодо речовини та даної заявки. З цією метою може допускатися використання анотації статей рецензованих наукових журналів;

- кожне твердження в короткій характеристиці лікарського засобу, яке не є відомим або не витікає з властивостей лікарського засобу та/або його терапевтичної групи, необхідно розглянути в оглядах/ резюме доклінічних/клінічних даних та обґрунтувати опублікованою літературою та/або додатковими дослідженнями.

- якщо доцільно, заявник повинен надавати додаткові дані для підтвердження еквівалентності характеристик безпеки та ефективності різних солей, складних ефірів або похідних дозволеної діючої речовини, якщо він стверджує, що засіб є подібним за суттю.

3. ДОДАТКОВІ ДАНІ, НЕОБХІДНІ В ОКРЕМИХ СИТУАЦІЯХ

Якщо діюча речовина подібного за суттю лікарського засобу містить такий самий терапевничний компонент, що й оригінальний дозволений засіб, на основі іншої солі/складного ефіру/похідної речовини, необхідно продемонструвати докази відсутності змін у фармакокінетиці такого компонента, фармакодинаміці та/або токсичності, які можуть змінити профіль безпеки/ефективності. В протилежному випадку, таку речовину необхідно вважати новою діючою речовиною.

Якщо лікарський засіб призначений для іншого терапевтичного застосування або представлений в іншій лікарській формі, або його необхідно вводити іншими шляхами чи в інших дозах або з іншим дозуванням, необхідно надати результати відповідних токсикологічних і фармакологічних тестувань та/ або клінічних випробувань.

4. ПОДІБНІ БІОЛОГІЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Положень статті 10(1)(a)(iii) може бути недостатньо у випадку біологічних лікарських засобів. Якщо інформація, яка вимагається у випадку подібних за суттю засобів (генериків), не дозволяє продемонструвати подібну природу двох біологічних лікарських засобів, необхідно надати додаткові дані, зокрема, токсикологічні та клінічні характеристики.

Якщо біологічний лікарський засіб, визначений у параграфі 3.2 частини I цього додатка, який відноситься до оригінального лікарського засобу, на який було надано дозвіл на реалізацію у Співтоваристві, подається незалежним заявником на розгляд для надання дозволу на реалізацію після закінчення строку захисту даних, застосовується наведений нижче підхід.

- Інформація, що подаватиметься, не повинна обмежуватися модулями 1, 2, і 3 (фармацевтичні, хімічні та біологічні дані), доповненими даними з біоеквівалентності та біодоступності. Тип і кількість додаткових даних (тобто токсикологічних та інших доклінічних і відповідних клінічних даних) визначається у кожному випадку окремо згідно з відповідними науковими настановами.

- У зв’язку з різноманітністю біологічних лікарських засобів, компетентний орган може вимагати проведення ідентифікувальних досліджень, передбачених модулями 4 і 5, з урахуванням конкретних характеристик кожного окремого лікарського засобу.

Загальні принципи, яких необхідно дотримуватися, викладені в опублікованій Агентством настанові з урахуванням характеристик відповідного біологічного лікарського засобу. У випадку, коли дозволений оригінальний біологічний лікарський засіб має більше одного показання до застосування, ефективність і безпеку лікарського засобу, заявленого як подібний, необхідно обґрунтувати або, за необхідності, продемонструвати окремо для кожного із заявлених показань.

5. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ З ФІКСОВАНОЮ КОМБІНАЦІЄЮ

Заявки, що ґрунтуються на статті 10(1)(b), повинні стосуватися нових лікарських засобів, що виготовлені принаймні з двох діючих речовин, раніше не дозволених як лікарський засіб з фіксованою комбінацією.

Для таких заявок необхідно надати повне досьє (модулі 1 - 5) на лікарський засіб з фіксованою комбінацією. За доцільності, необхідно надати інформацію про виробничі об’єкти, сторонніх агентів та оцінювання безпеки.

6. ДОКУМЕНТАЦІЯ ДЛЯ ЗАЯВОК ЗА ВИНЯТКОВИХ ОБСТАВИН

Якщо відповідно до статті 22 заявник може довести, що він не має змоги надати вичерпні дані про ефективність і безпеку за нормальних умов застосування, оскільки:

- показання до застосування відповідного засобу зустрічаються настільки рідко, що не можна обґрунтовано очікувати від заявника надання вичерпних доказів; або

- сучасний стан наукових знань не дає змоги надати вичерпну інформацію; або

- збір такої інформації суперечитиме загальноприйнятим принципам медичної етики;

тоді дозвіл на реалізацію може надаватися за умови виконання деяких конкретних зобов’язань.

Ці зобов’язання можуть включати таке:

- заявник повинен виконати визначену програму досліджень протягом строку, встановленого компетентним органом, результати якої повинні стати основою для повторного оцінювання користі/ ризику;

- відповідний лікарський засіб повинен відпускатися лише за рецептом та в окремих випадках вводитися лише під суворим медичним наглядом, за можливості в лікарні, а у випадку радіофармацевтичних препаратів - уповноваженою особою;

- у листівці-вкладці та у будь-якій медичній інформації необхідно звернути увагу лікаря на той факт, що наявні відомості про відповідний лікарський засіб на цей момент є недостатніми у певних визначених відношеннях.

7. ЗМІШАНІ ЗАЯВКИ НА ОТРИМАННЯ ДОЗВОЛУ НА РЕАЛІЗАЦІЮ

Змішані заявки на отримання дозволу на реалізацію означають ті досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію, в яких модуль 4 та/або 5 містить сукупність звітів про обмежені доклінічні дослідження та/ або клінічні дослідження, проведені заявником, а також бібліографічні покликання. Усі інші модулі повинні відповідати структурі, описаній у частині I цього додатка. Компетентний орган приймає запропонований формат, представлений заявником, індивідуально в кожному окремому випадку.

ЧАСТИНА III
ОСОБЛИВІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

У цій частині викладені конкретні вимоги, пов’язані з характером окремих визначених лікарських засобів.

1. БІОЛОГІЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

1.1. Лікарський засіб, отриманий з плазми

Для лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, та як відступ від положень модуля 3, вимоги досьє, зазначені в розділі «Інформація, що стосується вихідних матеріалів і сировини», до вихідних матеріалів, виготовлених з крові/плазми людини, можуть бути замінені майстер-файлом на плазму, оформленим відповідно до цієї частини.

a) Принципи

Для цілей цього додатка:

- Майстер-файл на плазму - це окремий документ, який не входить до досьє дозволу на реалізацію та містить усю відповідну детальну інформацію про характеристики цільної плазми людини, використовуваної як вихідний матеріал та/або сировина для виробництва субфракцій/проміжних фракцій, компонентів допоміжних та діючих речовин, які є частиною лікарських засобів або медичних виробів, передбачених Директивою Європейського Парламенту і Ради 2000/70/ЄС від 16 листопада 2000 року про внесення змін і доповнень до Директиви Ради 93/42/ЄС щодо медичних виробів, які містять стабільні похідні крові або плазми людини (-26).

- Кожний центр або установа, що залучені до фракціонування/обробляння плазми людини, повинні підготувати та постійно оновлювати набір відповідної детальної інформації, зазначеної у майстер- файлі на плазму.

- Майстер-файл на плазму подається Агентству або компетентному органу заявником, який звертається за наданням дозволу на реалізацію, або власником дозволу на реалізацію. Якщо заявник, який звертається за наданням дозволу на реалізацію, або власник дозволу на реалізацію не є власником майстер-файлу на плазму, майстер-файл на плазму надається заявнику або власнику дозволу на реалізацію для його подання компетентному органу. У будь-якому випадку, заявник або власник дозволу на реалізацію повинен взяти на себе відповідальність за лікарський засіб.

- Компетентний орган, який розглядає питання про надання дозволу на реалізацію, перед ухваленням рішення щодо заявки повинен зачекати, доки Агентство видасть сертифікат.

- Будь-яке досьє довзолу на реалізацію, що містить компонент, отриманий з плазми людини, повинне містити покликання на майстер-файл на плазму, яка використовується як вихідний матеріал/сировина.

b) Зміст

Відповідно до положень статті 109, зі змінами і доповненнями, внесеними Директивою 2002/98/ЄС, яка стосується вимог до донорів та тестування донорського матеріалу, майстер-файл на плазму повинен містити інформацію про плазму, використовувану як вихідний матеріал/сировину, зокрема:

(1) походження плазми

(i) інформацію про центри або установи, у яких здійснюється забір крові/плазми, у тому числі дані про інспекції та схвалення, а також епідеміологічні дані про інфекції, що передаються через кров.

(ii) інформацію про центри або установи, у яких проводяться тестування донорської крові і пулів плазми, у тому числі статус інспекцій та схвалень.

(iii) критерії відбору/виключення донорів крові/плазми;

(iv) наявну систему, що дозволяє відстежити шлях кожного донорського зразка від установи забору крові/плазми до готового лікарського засобу та навпаки;

(2) якість і безпеку плазми:

(i) відповідність монографіям Європейської Фармакопеї;

(ii) тестування донорської крові/плазми та пулів на наявність збудників інфекцій, у тому числі інформацію про методи тестування та, у випадку пулів плазми, дані з валідації використовуваних тестів;

(iii) технічні характеристики контейнерів для забору крові та плазми, у тому числі інформацію про використані розчини антикоагулянтів;

(iv) умови зберігання і транспортування плазми;

(v) процедури будь-якого карантинного зберігання та/або період карантину;

(vi) опис характеристик пулу плазми;

(3) наявну систему між виробником одержаного з плазми лікарського засобу та/або організацією, що здійснює фракціонування/обробляння плазми, з одного боку, і центрами або установами, які займаються забором та тестування крові/плазми, з іншого боку, яка визначає умови їхньої взаємодії та погоджені ними специфікації.

Окрім цього, майстер-файл на плазму повинен містити список лікарських засобів, для яких є чинним такий майстер-файл на плазму, незалежно від того, чи було надано дозвіл на реалізацію на такі лікарські засоби, чи вони знаходяться в процесі отримання такого дозволу, у тому числі лікарських засобів, зазначених у статті 2 Директиви Європейського Парламенту і Ради 2001/20/ЄС, що стосується впровадження належної клінічної практики під час проведення клінічних випробувань лікарських засобів, призначених для застосування людиною.

с) Оцінювання та сертифікація

- Для ще не довзолених лікарських засобів заявник на отримання дозволу на реалізацію повинен подати компетентному органу повне досьє, до якого необхідно додати окремий майстер-файл на плазму, якщо такий досі не існує.

- Майстер-файл на плазму повинен пройти наукове та технічне оцінювання, яке проводить Агентство. У випадку позитивної оцінки майстер-файл на плазму отримує сертифікат відповідності законодавству Співтовариства, до якого додають звіт про результати оцінювання. Виданий сертифікат застосовується на всій території Співтовариства.

- Майстер-файл на плазму необхідно щорічно оновлювати та повторно сертифікувати.

- Зміни, що згодом вноситимуться до умов майстер-файлу на плазму, повинні відповідати процедурі оцінювання, встановленій Регламентом Комісії (ЄС) № 542/95 (-27) про перевірку змін до умов дозволу на реалізацію, що підпадає під сферу застосування Регламенту Ради (ЄЕС) № 2309/93 від 22 липня 1993 року про встановлення процедур Співтовариства щодо надання дозволу та нагляду за лікарськими засобами для медичного і ветеринарного застосування, та заснування Європейського агентства з оцінювання лікарських засобів (-28). Умови оцінювання цих змін встановлені Регламентом (ЄС) № 1085/2003.

- Як другий крок до положень, викладених у першому, другому, третьому та четвертому абзацах, компетентний орган, який надасть або надав дозвіл на реалізацію, повинен враховувати сертифікацію, повторну сертифікацію або зміну майстер-файлу на плазму відповідного лікарського засобу (засобів).

- Як відступ від положень другого абзацу цього пункту (оцінювання і сертифікація), якщо майстер- файл на плазму відповідає лише лікарським засобам, отриманим з крові/плазми, дозвіл на реалізацію на які обмежується однією державою-членом, національний компетентний орган такої держави-члена повинен провести наукове та технічне оцінювання вищевказаного майстер-файлу на плазму.

1.2. Вакцини

До вакцин, призначених для застосування людиною, та як відступ від положень модуля 3 про «Діючу речовину(и)», застосовують наведені нижче вимоги, якщо вони ґрунтуються на використанні майстер-файлу на вакцинний антиген.

Досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію на вакцину, окрім вакцини для профілактики грипу, повинне обов’язково містити майстер-файл на вакцинний антиген для кожного вакцинного антигену, який є діючою речовиною цієї вакцини.

a) Принципи

Для цілей цього додатка:

- Майстер-файл на вакцинний антиген - це окрема частина досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію на вакцину, яка містить усю відповідну інформацію біологічного, фармацевтичного та хімічного характеру про кожну з діючих речовин, які входять до складу цього лікарського засобу. Ця окрема частина може бути спільною для однієї або декількох моновалентних та/або комбінованих вакцин, представлених одним й тим самим заявником або власником дозволу на реалізацію.

- Вакцина може містити один або кілька різних вакцинних антигенів. Вакцина містить стільки діючих речовин, скільки й вакцинних антигенів.

- Комбінована вакцина містить щонайменше два різних вакцинних антигени, метою яких є профілактика одного або декількох інфекційних захворювань.

- Моновалентна вакцина - це вакцина, яка містить один вакцинний антиген, метою якого є профілактика одного інфекційного захворювання.

b) Зміст

Майстер-файл на вакцинний антиген повинен містити таку інформацію, відібрану з відповідної частини (Діюча речовина) модуля 3 про «Дані про якість», як наведено у частині I цього додатка:

Діюча речовина

1. Загальна інформація, у тому числі дотримання відповідної монографії (монографій) Європейської фармакопеї.

2. Інформація про виробництво діючої речовини: ця частина повинна охоплювати виробничий процес, інформацію про вихідні матеріали та сировину, конкретні заходи з оцінювання безпеки щодо ТГЕ та сторонніх агентів, а також потужності й обладнання.

3. Опис характеристик діючої речовини

4. Контроль якості діючої речовини

5. Референтний стандарт та матеріали

6. Контейнер та система закупорювання діючої речовини

7. Стабільність діючої речовини.

c) Оцінювання та сертифікація

- Для нових вакцин, які містять новий вакцинний антиген, заявник повинен подати компетентному органу повне досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію, у тому числі всі майстер-файли на вакцинний антиген, що стосуються кожного окремого вакцинного антигена у складі нової вакцини, якщо майстер-файл на такий окремий вакцинний антиген ще не існує. Агентство повинне проводити науково-технічне оцінювання кожного майстер-файлу на вакцинний антиген. У випадку позитивної оцінки майстер-файл на вакцинний антиген отримує сертифікат відповідності європейському законодавству, до якого додають звіт про результати оцінювання. Сертифікат застосовується на всій території Співтовариства.

- Положення першого абзацу також застосовують до кожної вакцини, що містить нову комбінацію вакцинних антигенів, незалежно від того, чи входить один або декілька цих вакцинних антигенів до складу вакцин, які вже дозволені у Співтоваристві, чи ні.

- Зміни до змісту майстер-файлу на вакцинний антиген вакцини, дозволеної у Співтоваристві, підлягають науково-технічному оцінюванню Агентством відповідно до процедури, встановленої Регламентом Комісії (ЄС) № 1085/2003. У випадку позитивної оцінки Агентство повинне видати сертифікат відповідності майстер-файлу на вакцинний антиген законодавству Співтовариства. Виданий сертифікат застосовується на всій території Співтовариства.

- Як відступ від положень першого, другого та третього абзаців цього пункту (оцінювання і сертифікація), якщо майстер-файл на вакцинний антиген стосується лише вакцини, яка є предметом дозволу на реалізацію, який не було/не буде наданий відповідно до встановленої у Співтоваристві процедури, та за умови, що дозволена вакцина містить вакцинні антигени, які не пройшли оцінювання в рамках встановленої у Співтоваристві процедури, національний компетентний орган, який надав дозвіл на реалізацію, повинен провести науково-технічне оцінювання вищевказаного майстер-файлу на вакцинний антиген, а також внести до нього всі наступні зміни.

- Як другий крок до положень, викладених у першому, другому, третьому та четвертому абзацах, компетентний орган, який надасть або надав дозвіл на реалізацію, повинен враховувати сертифікацію, повторну сертифікацію або зміну майстер-файлу на вакцинний антиген відповідного лікарського засобу (засобів).

2. РАДІОФАРМАЦЕВТИЧНІ ПРЕПАРАТИ ТА ПРЕКУРСОРИ

2.1. Радіофармацевтичні препарати

Для цілей цієї глави, до заяв, що ґрунтуються на статтях 6(2) і 9, необхідно додавати повне досьє, в якому містяться такі конкретні дані:

Модуль 3

a) У радіофармацевтичному наборі, який після постачання виробником необхідно маркувати радіоактивною міткою, діючою речовиною вважається та частина складу, яка призначена переносити або зв’язувати радіонуклід. Опис методу виробництва радіофармацевтичних наборів повинен містити детальну інформацію про виробництво набору та відомості про його рекомендоване кінцеве обробляння для виготовлення радіоактивного лікарського засобу. За доцільності, необхідні специфікації радіонукліда повинні бути описані відповідно до загальної монографії або спеціальних монографій Європейської фармакопеї. Крім того, необхідно надати опис будь-яких сполук, які є істотними для маркування радіоактивною міткою. Також необхідно описати структуру сполуки з радіоактивною міткою.

Для радіонуклідів необхідно розглянути пов’язані з ними ядерні реакції.

Як материнські, так і дочірні радіонукліди вважаються діючими речовинами генератора радіонуклідів.

b) Необхідно надати детальні дані про природу радіонукліда, ідентичність ізотопу, можливі домішки, носій, використання та специфічну активність.

c) Вихідні матеріали включають опромінювані матеріали.

d) Необхідно розглянути хімічну/радіохімічну чистоту та її зв’язок з біорозподілом.

e) Необхідно описати чистоту радіонукліду, радіохімічну чистоту та специфічну активність.

f) Для генераторів необхідно надати детальні дані щодо тестування материнських і дочірніх радіонуклідів. Для генераторів-елюатів необхідно надати результати тестування материнських радіонуклідів та інших компонентів системи генератора.

g) Вимога виражати вміст діючих речовин в одиницях маси діючих елементів застосовується лише до радіофармацевтичних наборів. Для радіонуклідів радіоактивність необхідно виражати у бекерелях станом на конкретну дату та, якщо необхідно, на конкретний час із зазначенням часового поясу. Необхідно вказувати тип радіоактивного випромінювання.

h) Для наборів специфікації готового засобу необхідно включати тестування з визначення дії лікарських засобів після введення у них радіоактивної мітки. Необхідно включити відповідні заходи контролю радіохімічної та радіонуклідної чистоти сполуки з радіоактивною міткою.

Необхідно ідентифікувати та провести аналіз будь-якого матеріалу, істотного для введення радіоактивної мітки.

i) Необхідно надати інформацію про стабільність генераторів радіонуклідів, радіонуклідних наборів і лікарських засобів з радіоактивною міткою. Необхідно документувати стабільність під час використання радіофармацевтичних препаратів у багатодозових флаконах.

Модуль 4

Необхідно враховувати той факт, що токсичність може бути пов’язана з дозою опромінення. У діагностиці - це наслідок застосування радіофармацевтичних препаратів, у терапії - це потрібна властивість. Тому оцінювання безпеки та ефективності радіофармацевтичних препаратів повинне відповідати вимогам до лікарських засобів і аспектам радіаційної дозиметрії. Необхідно документувати вплив опромінення на органи/тканини. Орієнтовні показники поглиненої дози випромінювання необхідно розраховувати відповідно до конкретної, визнаної на міжнародному рівні системи при певному шляху введення.

Модуль 5

У відповідних випадках необхідно надати результати клінічних випробувань, в інших - належні обґрунтування в оглядах клінічних даних.

2.2. Радіофармацевтичні прекурсори, що використовуються для введення радіоактивної мітки

В конкретних випадках, коли радіофармацевтичний прекурсор призначається виключно для введення радіоактивної мітки, головною метою є надання інформації про можливі наслідки низької ефективності введення радіоактивної мітки або дисоціації in vivo кон’югата з радіоактивною міткою, тобто питання, пов’язані з впливом вільних радіонуклідів на пацієнта. Окрім цього, також необхідно надати відповідну інформацію про професійні ризики, наприклад, щодо впливу опромінення на працівників лікарні та довкілля.

Зокрема, у відповідних випадках необхідно надавати таку інформацію:

Модуль 3

У відповідних випадках, положення модуля 3 застосовуються до реєстрації радіофармацевтичних прекурсорів, як це визначено вище (абзаци a) - i)).

Модуль 4

Щодо токсичності під час разового введення та токсичності під час повторного введення дози, необхідно надати результати досліджень, проведених відповідно до положень, що стосуються належної лабораторної практики, встановлених у Директивах Ради 87/18/ЄЕС та 88/320/ЄЕС, якщо не обґрунтовано іншим чином.

У цьому конкретному випадку дослідження мутагенності радіонукліда не вважаються корисними.

Необхідно надати інформацію про хімічну токсичність та розташування відповідного «холодного» нукліда.

Модуль 5

У конкретному випадку радіофармацевтичного прекурсора, призначеного виключно для цілей введення радіоактивної мітки, клінічні дані, отримані у ході клінічних досліджень самого прекурсора, не вважаються важливими.

Однак необхідно надати інформацію, що демонструє клінічне застосування радіофармацевтичного прекурсора, приєднаного до відповідних молекул-носіїв.

3. ГОМЕОПАТИЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

У цій секції викладені конкретні положення щодо застосування модулів 3 і 4 до гомеопатичних лікарських засобів, визначених у статті 1(5).

Модуль 3

Положення модуля 3 застосовують до документів, поданих відповідно до статті 15 при спрощеній реєстрації гомеопатичних лікарських засобів, зазначених у статті 14(1), а також до документів, що подаються для надання дозволу на інші гомеопатичні лікарські засоби, зазначені у статті 16(1), зі змінами, що наведені нижче.

a) Термінологія

Латинська назва гомеопатичної сировини, описаної у досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію, повинна відповідати латинській назві, зазначеній у Європейській фармакопеї, а у разі її відсутності - в офіційній фармакопеї держави-члена. За доцільності, необхідно зазначити традиційну назву (назви), що використовується у кожній державі-члені.

b) Контроль вихідних матеріалів

Відомості та документи щодо вихідних матеріалів, тобто щодо всіх використаних матеріалів, у тому числі щодо сировини та проміжних матеріалів до кінцевого розведення для використання у готовому лікарському засобі, які додаються до заявки, повинні супроводжуватися додатковими даними про гомеопатичну сировину.

Загальні вимоги до якості застосовуються до всіх вихідних матеріалів і сировини, а також до проміжних етапів виробничого процесу до кінцевого розведення для використання у готовому лікарському засобі. Якщо можливо, необхідно провести аналіз у разі присутності токсичних компонентів, а також якщо якість кінцевого розведення неможливо контролювати через високий ступінь розведення. Необхідно детально описати кожен етап виробничого процесу від вихідних матеріалів до кінцевого розведення для використання у готовому лікарському засобі.

Якщо застосовуються розведення, ці етапи розведення необхідно проводити відповідно до методів виробництва гомеопатичних засобів, встановлених у відповідній монографії Європейської фармакопеї або, у разі її відсутності, в офіційній фармакопеї держави-члена.

c) Контрольні тестування готового лікарського засобу

До готових гомеопатичних лікарських засобів застосовуються загальні вимоги до якості; будь-які винятки вимагають належного обґрунтування заявником.

Необхідно ідентифікувати та провести аналіз всіх токсилогічних компонентів. Якщо за обґрунтованих причин неможливо ідентифікувати та/або провести аналіз всіх токсилогічно істотних компонентів, наприклад, через їх розведення у готовому лікарському засобі, якість необхідно продемонструвати за допомогою повної валідації виробничого процесу та процесу розведення.

d) Тестування стабільності

Необхідно продемонструвати стабільність готового лікарського засобу. Дані щодо стабільності гомеопатичної сировини, як правило, дійсні також для розчинів/тритурацій, одержаних з такої сировини. Якщо ідентифікація або аналіз діючої речовини неможливі через ступінь розведення, можна розглянути дані щодо стабільності лікарської форми.

Модуль 4

Положення модуля 4 застосовують до спрощеної реєстрації гомеопатичних лікарських засобів, зазначених у статті 14(1), з такими специфікаціями.

Необхідно обґрунтувати відсутність будь-якої інформації, наприклад, необхідно обґрунтувати, чому, незважаючи на відсутність деяких досліджень, прийнятний рівень безпеки можна вважати доведеним.

4. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ РОСЛИННОГО ПОХОДЖЕННЯ

До заявок на лікарські засоби рослинного походження необхідно додавати повне досьє, в якому містяться наведені нижче конкретні дані.

Модуль 3

Положення модуля 3, у тому числі відповідність монографії (монографіям) Європейської фармакопеї, застосовують до дозволів на лікарські засоби рослинного походження. При цьому необхідно враховувати рівень наукових знань на момент подання заявки.

Необхідно розглянути такі аспекти, характерні для лікарських засобів рослинного походження:

(1) Рослинні субстанції та рослинні препарати

Для цілей цього додатка термін «рослинні субстанції та препарати» вважається еквівалентним терміну «рослинні лікарські засоби та рослинні лікарські препарати», наведеному у Європейській фармакопеї.

Стосовно номенклатури рослинної субстанції, необхідно вказати наукову назву рослини відповідно до біноміальної системи (рід, вид, різновид та автор), хемотип (за доцільності), частини рослини, означення рослинної субстанції, інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.

Стосовно номенклатури рослинного препарату, необхідно вказати наукову назву рослини відповідно до біноміальної системи (рід, вид, різновид та автор), хемотип (за доцільності), частини рослини, означення рослинного препарату, співвідношення рослинної субстанції до рослинного препарату, розчинник(и) для екстрагування, інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.

При підготовці секції, що стосується структури рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), залежно від випадку, необхідно надавати інформацію про фізичну форму, опис компонентів з відомою терапевтичною дією або маркерів (молекулярну формулу, відносну молекулярну масу, структурну формулу, у тому числі відносну та абсолютну стереохімію, молекулярну формулу та відносну молекулярну масу), а також інформацію про інші компоненти.

При підготовці секції, що стосується виробника рослинної субстанції, необхідно вказати назву, адресу та відповідальність кожного постачальника, у тому числі підрядників, а також інформацію про кожний пропонований виробничний об’єкт або потужності, що залучені в процес виробництва/збору та випробування рослинної субстанції, якщо це доцільно.

При підготовці секції, що стосується виробника рослинного препарату, необхідно вказати назву, адресу та відповідальність кожного виробника, у тому числі підрядників, а також інформацію про кожний пропонований виробничий об’єкт або потужності, що залучені в процес виробництва та випробування рослинного препарату, якщо це доцільно.

Стосовно опису виробничого процесу та заходів контролю за виробництвом рослинної субстанції, необхідно надати інформацію, у якій належним чином описано виробництво рослини та заготівлю рослинної сировини, у тому числі географічне джерело лікарської рослини, а також умови культивування, збору, висушування та зберігання.

Стосовно опису виробничого процесу та контролю за виробництвом рослинного препарату, необхідно надати інформацію, у якій належним чином описаний процес виробництва рослинного препарату, включаючи опис обробляння, розчинників і реагентів, стадії очищення та стандартизації.

Стосовно розробки виробничого процесу, у відповідних випадках, необхідно надати короткий опис розробки рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів) з урахуванням пропонованого шляху введення та застосування. У відповідних випадках необхідно розглянути результати порівняння фітохімічного складу рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), за доцільності, що використовуються на підтримку бібліографічних даних, а також рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), що містяться як діюча речовина у готовому лікарському засобі рослинного походження, для якого подано заявку на отримання дозволу.

Стосовно доказу структури та інших характеристик рослинної субстанції, потрібно надати інформацію про ботанічні, макроскопічні та мікроскопічні, фітохімічні характеристики та біологічну активність, за необхідності.

Стосовно доказу структури та інших характеристик рослинного препарату, потрібно надати інформацію про фітохімічні і фізико-хімічні характеристики та біологічну активність, за необхідності.

Необхідно надати специфікації для рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), залежно від випадку.

Необхідно надати опис аналітичних методик, використовуваних для випробування рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), залежно від випадку.

Щодо валідації аналітичних методик, необхідно надати аналітичну інформацію щодо валідації, у тому числі експериментальні дані для аналітичних методик, використовуваних для випробування рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), залежно від випадку.

Стосовно аналізу партій, необхідно надати опис партій та результати аналізу партій рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), залежно від випадку, у тому числі для фармакопейних субстанцій.

За доцільності, необхідно надати обґрунтування специфікацій рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів).

Необхідно надати інформацію про референтні стандарти або референтні матеріали, використовувані для випробування рослинної субстанції (субстанцій) та рослинного препарату (препаратів), залежно від випадку.

Якщо рослинна субстанція або рослинний препарат описані в монографії, заявник може подати заявку на отримання сертифіката відповідності, що видається Європейським директоратом з якості лікарських засобів.

(2) Лікарські засоби рослинного походження

Стосовно розробки складу необхідно надати короткий опис розробки лікарського засобу рослинного походження з урахуванням пропонованого шляху введення та застосування. За доцільності, необхідно розглянути результати порівняння фітохімічного складу засобів, що використовуються на підтримку бібліографічних даних, та лікарського засобу рослинного походження, щодо якого подано заявку на отримання дозволу.

5. ОРФАННІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

- У випадку орфанного лікарського засобу, у розумінні Регламенту (ЄС) № 141/2000, можна застосовувати загальні положення частини II-6 (виняткові обставини). У такому випадку заявник повинен обґрунтувати у резюме доклінічних досліджень та клінічних випробувань причини, з яких неможливо надати повну інформацію, а також надати обґрунтування співвідношення ризик/користь для відповідних орфанних лікарських засобів.

- Якщо заявник на дозвіл на реалізацію для орфанного лікарського засобу покликається на положення статті 10(1)(a)(ii) та частину II-1 цього додатка (добре усталене медичне використання), для підтвердження систематичного та задокументованого застосування відповідної речовини, як відступ від застосовних положень, можна покликатися на застосування такої речовини відповідно до положень статті 5 цієї Директиви.

ЧАСТИНА IV
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ ПЕРЕДОВОЇ ТЕРАПІЇ

1. ВСТУП

Заявки на отримання дозволу на реалізацію на лікарські засоби для передової терапії, визначені у пункті (a) статті 2(1) Регламенту (ЄС) № 1394/2007, повинні відповідати вимогам до формату (модулі 1, 2, 3, 4 та 5), що описані у частині I цього додатка.

Застосовуються технічні вимоги до модулів 3, 4 і 5 для біологічних лікарських засобів, що описані у частині I цього додатка. Спеціальні вимоги до лікарських засобів для передової терапії, описані у секціях 3, 4 і 5 цієї частини, пояснюють застосування вимог частини I до лікарських засобів для передової терапії. Крім того, у разі необхідності та враховуючи специфіку лікарських засобів для передової терапії, встановлені додаткові вимоги.

З огляду на особливу природу лікарських засобів для передової терапії, для визначення ступеня якості, доклінічних та клінічних даних, які необхідно включити до заявки на отримання дозволу на реалізацію, можна застосовувати підхід, який ґрунтується на оцінюванні ризиків, відповідно до наукових настанов, що стосуються якості, безпеки та ефективності лікарських засобів, зазначених у пункті 4 «Вступ і загальні принципи».

Аналіз ризиків може охоплювати весь процес розробки. Фактори ризику, що можуть розглядатися, включають: походження клітин (аутологічних, алогенних, ксеногенних), здатність до проліферації та/ або диференціювання та ініціювання імунної реакції, рівень маніпуляцій з клітинами, поєднання клітин з біологічно активними молекулами або структурними матеріалами, природу лікарських засобів генної терапії, ступінь здатності вірусів або мікроорганізмів, використовуваних in vivo, до реплікації, рівень інтеграції послідовностей нуклеїнових кислот або генів у геномі, довготривалу функціональність, онкогенний ризик та спосіб введення або застосування.

Відповідні доступні доклінічні та клінічні дані або досвід з іншими пов’язаними лікарськими засобами для передової терапії також можуть розглядатися під час аналізу ризиків.

Будь-які відхилення від вимог цього додатка необхідно науково обґрунтувати у модулі 2 досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію. Описаний вище аналіз ризиків, у разі його застосування, необхідно включити та описати у модулі 2. У цьому випадку необхідно розглянути використовувану методологію, характер виявлених ризиків та наслідки підходу, що ґрунтується на оцінюванні ризиків, для програми розробки та оцінювання, а також описати будь-які відхилення від вимог цього додатка в результаті аналізу ризиків.

2. ТЕРМІНИ ТА ОЗНАЧЕННЯ

Для цілей цього додатка, окрім термінів та означень, встановлених у Регламенті (ЄС) № 1394/2007, застосовуються терміни та означення, наведені у секціях 2.1 та 2.2.

2.1. Лікарський засіб генної терапії

Лікарський засіб генної терапії означає біологічний лікарський засіб, що має такі характеристики:

(a) містить діючу речовину, яка містить або складається з рекомбінантної нуклеїнової кислоти, що застосовується або вводиться людям для регулювання, відновлення, заміни, додавання чи вилучення послідовності генів;

(b) його терапевтична, профілактична або діагностична дія безпосередньо пов’язана з послідовністю рекомбінантної нуклеїнової кислоти, яку він містить, або з продуктом експресії генів цієї послідовності.

До лікарських засобів генної терапії не належать вакцини проти інфекційних захворювань.

2.2. Лікарський засіб соматоклітинної терапії

Лікарський засіб соматоклітинної терапії означає біологічний лікарський засіб, що має такі характеристики:

(a) містить або складається з клітин або тканин, що піддавалися значним маніпуляціям, в результаті яких змінилися біологічні характеристики, фізіологічні функції або структурні властивості, важливі для призначеного клінічного застосування, або з клітин чи тканин, які не призначені для використання для такої ж самої важливої функції (функцій) у реципієнта та донора;

(b) представлений як такий, що має властивості, або застосовується чи вводиться людям з метою лікування, профілактики або діагностики захворювання завдяки фармакологічній, імунологічній або метаболічній дії його клітин чи тканин.

Зокрема, для цілей пункту (a), маніпуляції, наведені у додатку I до Регламенту (ЄС) № 1394/2007, не вважаються значними маніпуляціями.

3. СПЕЦІАЛЬНІ ВИМОГИ ДО МОДУЛЯ 3

3.1. Спеціальні вимоги до всіх лікарських засобів для передової терапії

Необхідно надати опис системи простежуваності, яку власник дозволу на реалізацію має намір створити і підтримувати для забезпечення простежуваності окремого засобу, його вихідних матеріалів і сировини, у тому числі всіх речовин, які можуть контактувати з клітинами або тканинами, які він може містити, на всіх етапах отримання, виробництва, пакування, зберігання, транспортування та постачання засобу в лікарню, установу або заклад приватної практики, що використовує засіб.

Система простежуваності повинна доповнювати і відповідати вимогам, встановленим Директивою Європейського Парламенту і Ради 2004/23/ЄС (-29), до клітин і тканин людини, окрім клітин крові, а також Директивою 2002/98/ЄС, до клітин крові людини.

3.2. Спеціальні вимоги до лікарських засобів генної терапії

3.2.1. Вступ: готовий засіб, діюча речовина та вихідні матеріали

3.2.1.1. Лікарський засіб генної терапії, що містить послідовність (послідовності) рекомбінантної нуклеїнової кислоти або генетично модифікований мікроорганізм (мікроорганізми) чи вірус (віруси)

Готовий лікарський засіб повинен складатися із послідовності (послідовностей) нуклеїнової кислоти або генетично модифікованого мікроорганізму (мікроорганізмів) чи вірусу (вірусів) і представляти собою лікарську форму в кінцевому первинному пакованні для цільового медичного застосування. Готовий лікарський засіб може поєднуватися з медичним виробом або активним медичним виробом, що імплантується.

Діюча речовина повинна складатися із послідовності (послідовностей) нуклеїнових кислот або генетично модифікованого мікроорганізму (мікроорганізмів) чи вірусу (вірусів).

3.2.1.2 Лікарський засіб генної терапії, що містить генетично модифіковані клітини

Готовий лікарський засіб повинен складатися із генетично модифікованих клітин і представляти собою лікарську форму в кінцевому первинному пакованні для цільового медичного застосування. Готовий лікарський засіб може поєднуватися з медичним виробом або активним медичним виробом, що імплантується.

Діюча речовина повинна складатися з клітин, генетично модифікованих одним із засобів, описаних у секції 3.2.1.1 вище.

3.2.1.3 У випадку засобів, що складаються з вірусів або вірусних векторів, вихідними матеріалами є компоненти, з яких отриманий вірусний вектор, тобто головний посівний матеріал вірусного вектора або плазміди, які використовують для трансфекції пакувальних клітин, та головний банк клітин пакувальної клітинної лінії.

3.2.1.4. У випадку засобів, що складаються з плазмід, невірусних векторів та генетично модифікованого організму (організмів), окрім вірусів та вірусних векторів, вихідними матеріалами є компоненти, які використовують для створення виробничої клітини, тобто плазміда, бактерія-носій та головний банк клітин рекомбінантних мікробіологічних клітин.

3.2.1.5. У випадку генетично модифікованих клітин, вихідними матеріалами є компоненти, які використовують для отримання генетично модифікованих клітин, тобто вихідні матеріали для виробництва вектора, вектор і людські або тваринні клітини. Принципи належної виробничої практики застосовуються з початку використання системи банку для виробництва вектора й надалі.

3.2.2. Спеціальні вимоги

Окрім вимог, встановлених у секціях 3.2.1 та 3.2.2 частини I цього додатка, застосовують такі вимоги:

(a) необхідно надати інформацію про всі вихідні матеріали, використовувані для виробництва діючої речовини, включаючи продукти, необхідні для генетичної модифікації клітин людини або тварини і, за необхідності, подальші культури і консервування генетично модифікованих клітин, беручи до уваги можливу відсутність етапів очищення;

(b) для засобів, що містять мікроорганізм або вірус, необхідно надати дані про генетичну модифікацію, аналіз послідовностей, атенуацію вірулентності, тропізм для конкретних типів тканин і клітин, залежність клітинного циклу мікроорганізму або вірусу, патогенність і характеристики батьківського штаму;

(c) у відповідних секціях досьє необхідно описати технологічні домішки та споріднені домішки, та, зокрема, контамінацію вірусами, здатними до реплікації, якщо вектор запланований бути нездатним до реплікації;

(d) для плазмід кількісна оцінка різних їх форм здійснюється протягом всього строку придатності засобу;

(e) для генетично модифікованих клітин необхідно перевіряти характеристики клітин до та після генетичної модифікації, а також до і після будь-якого подальшого заморожування/зберігання.

Окрім спеціальних вимог до лікарських засобів генної терапії, до генетично модифікованих клітин застосовують вимоги щодо якості для лікарських засобів соматоклітинної терапії та лікарських засобів тканинної інженерії (див. секцію 3.3).

3.3. Спеціальні вимоги до лікарських засобів соматоклітинної терапії та лікарських засобів тканинної інженерії

3.3.1. Вступ: готовий засіб, діюча речовина та вихідні матеріали

Готовий лікарський засіб повинен складатися з діючої речовини і представляти собою лікарську форму в первинному пакованні для цільового медичного застосування, та в його кінцевій комбінації для комбінованих лікарських засобів для передової терапії.

Діюча речовина повинна складатися з інженерних клітин та/або тканин.

Додаткові речовини (наприклад, скаффолди, матриці, вироби, біоматеріали, біомолекули та/або інші компоненти), які комбінуються з маніпульованими клітинами, невід’ємною частиною яких вони є, вважаються вихідними матеріалами, навіть якщо вони не є біологічними за походженням.

Матеріали, що використовуються під час виробництва діючої речовини (наприклад, живильні середовища, фактори росту) та не призначені для формування частини діючої речовини, вважаються сировиною.

3.3.2. Спеціальні вимоги

Окрім вимог, встановлених у секціях 3.2.1 та 3.2.2 частини I цього додатка, застосовують такі вимоги:

2.3.2.1. Вихідні матеріали

(a) Необхідно надати стислу інформацію про донорський матеріал, придбання і тестування людських тканин і клітин, використовуваних як вихідні матеріали і виготовлених відповідно до Директиви 2004/23/ЄС. У разі використання нездорових клітин або тканин (наприклад, ракової тканини) як вихідних матеріалів, їх використання необхідно обґрунтувати.

(b) Якщо популяції алогенних клітин сформовані в пули, необхідно описати стратегії формування пулу та заходи із забезпечення простежуваності.

(c) Потенційну варіабельність, внесену за допомогою людських або тваринних клітин і тканин, необхідно розглядати як частину валідації виробничого процесу, характеристики діючої речовини і готового засобу, розробку аналізів, визначення специфікацій та стабільності.

(d) Для ксеногенних клітинних засобів необхідно надати інформацію про походження тварин (наприклад, географічне походження, умови утримання, вік), особливі критерії прийнятності, заходи із попередження та моніторингу інфекцій у тварин, що є джерелами/донорами, тестування тварин на наявність збудників інфекцій, у тому числі мікроорганізмів і вірусів, що передаються вертикально, а також докази придатності приміщень для утримання тварин.

(e) Для клітинних засобів, отриманих із генетично модифікованих тварин, необхідно описати спеціальні характеристики клітин, пов’язаних з генетичною модифікацією. Необхідно надати детальний опис методики створення і характеристику трансгенної тварини.

(f) До генетичної модифікації клітин застосовують технічні вимоги, зазначені у секції 3.2.

(g) Необхідно описати та обґрунтувати режими тестування будь-якої додаткової речовини (скаффолдів, матриць, виробів, біоматеріалів, біомолекул або інших складників), які комбінуються з інженерними клітинами, невід’ємною частиною яких вони є.

(h) Для скаффолдів, матриць і виробів, які підпадають під визначення медичного виробу або активного медичного виробу, що імплантується, необхідно надавати інформацію відповідно до секції 3.4 для оцінювання комбінованого лікарського засобу для передової терапії.

3.3.2.2. Виробничий процес

(a) Виробничий процес повинен бути валідованим для забезпечення однорідності партій і послідовності процесів, функціональної цілісності клітин під час виробництва і транспортування до моменту застосування або введення, а також належного стану диференціації.

(b) Якщо клітини вирощуються безпосередньо всередині або на матриці, скаффолді або виробі, необхідно надати інформацію про валідацію процесу культивування клітинних культур стосовно росту клітин, функцій та цілісності комбінації.

3.3.2.3. Характеристики та стратегія контролю

(a) Необхідно надати відповідну інформацію про характеристики клітинної популяції або клітинної комбінації, що стосується ідентичності, чистоти (наприклад, випадкові мікробні агенти і клітинні забруднювачі), життєздатності, активності, каріології, онкогенності та придатності для призначеного медичного застосування. Необхідно продемонструвати генетичну стабільність клітин.

(b) Необхідно надати інформацію про якісний і, за можливості, кількісний склад споріднених і технологічних домішок, а також про будь-який матеріал, який здатний утворювати продукти розпаду під час виробництва. Необхідно обґрунтувати ступінь визначення домішок.

(c) Якщо деякі тестування перед випуском неможливо виконати на діючій речовині або готовому засобі, а лише на основних проміжних матеріалах та/або безпосередньо під час виробництва, це необхідно обґрунтувати.

(d) Якщо компонентами клітинних засобів є біологічно активні молекули (наприклад, фактори росту, цитокіни), необхідно охарактеризувати їхній вплив і взаємодію з іншими компонентами діючої речовини.

(e) Якщо тривимірна структура є частиною цільової функції, стан диференціації, структурну і функціональну організацію клітин і, у відповідних випадках, отримувану позаклітинну матрицю необхідно включити до характеристики таких клітинних засобів. Якщо необхідно, доклінічні дослідження повинні доповнювати фізико-хімічну характеристику.

3.3.2.4. Допоміжні речовини

Для допоміжної речовини (речовин), використовуваної у лікарських засобах на основі клітин або тканин (наприклад, компоненти транспортного середовища), застосовують вимоги до нових допоміжних речовин, що встановлені у частині I цього додатка, окрім випадків, коли наявні дані про взаємодію між клітинами або тканинами та допоміжними речовинами.

3.3.2.5. Дослідження розробок

Опис програми розробок повинен стосуватися вибору матеріалів та процесів. Зокрема, необхідно розглянути цілісність клітинної популяції як у кінцевому складі.

3.3.2.6. Референтні матеріали

Необхідно задокументувати і охарактеризувати референтний стандарт, який є важливим і специфічним для діючої речовини та/або готового засобу.

3.4. Спеціальні вимоги до лікарських засобів для передової терапії, які містять медичні вироби

3.4.1. Лікарський засіб для передової терапії, що містить вироби, передбачені статтею 7 Регламенту (ЄС) № 1394/2007

Необхідно надати опис фізичних характеристик та дії засобу, а також опис методів розробки дизайну продукту.

Необхідно описати взаємодію та сумісність генів, клітин та/або тканин і структурних компонентів.

3.4.2. Комбіновані лікарські засоби для передової терапії, визначені у статті 2(1)(d) Регламенту (ЄС) № 1394/2007

До клітинної або тканинної складової комбінованого лікарського засобу для передової терапії необхідно застосовувати спеціальні вимоги до лікарських засобів соматоклітинної терапії та лікарських засобів тканинної інженерії, викладені у секції 3.3, а у випадку генетично модифікованих клітин - спеціальні вимоги до лікарських засобів генної терапії, викладені у секції 3.2.

Медичний виріб або активний медичний виріб, що імплантується, може бути невід’ємною частиною діючої речовини. Якщо медичний виріб або активний медичний виріб, що імплантується, комбінується з клітинами під час виробництва, застосування або введення готових засобів, вони вважаються невід’ємною частиною готового засобу.

Необхідно надати інформацію, що стосується медичного виробу або активного медичного виробу, що імплантується (які є невід’ємною частиною діючої речовини або готового засобу), що є важливою для оцінювання комбінованого лікарського засобу для передової терапії. Така інформація повинна включати:

(a) інформацію про вибір та цільову функцію медичного виробу або медичного виробу, що імплантується, та демонстрацію сумісності засобу з іншими компонентами засобу;

(b) докази відповідності частини медичного виробу основним вимогам, встановленим у додатку I до Директиви Ради 93/42/ЄЕС (-30), або відповідності частини активного медичного виробу, що імплантується, основним вимогам, встановленим у додатку 1 до Директиви Ради 90/385/ЄЕС (-31);

(c) у відповідних випадках, докази відповідності медичного виробу або медичного виробу, що імплантується, вимогам до ГЕ ВРХ/ТГЕ, що встановлені у Директиві Комісії 2003/32/ЄС (-32);

(d) за наявності, результати будь-якого оцінювання частини медичного виробу або частини активного медичного виробу, що імплантується, нотифікованим органом відповідно до Директиви 93/42/ЄЕС або Директиви 90/385/ЄЕС.

На вимогу компетентного органу, що розглядає заяву, нотифікований орган, який провів оцінювання, передбачене пунктом (d) цієї секції, повинен надати будь-яку інформацію, що стосується результатів оцінювання, відповідно до Директиви 93/42/ЄЕС або Директиви 90/385/ЄЕС. Вона може включати інформацію та документи, що зазначені у відповідній заявці на оцінювання відповідності, якщо вони необхідні для оцінювання комбінованого лікарського засобу для передової терапії в цілому.

4. СПЕЦІАЛЬНІ ВИМОГИ ДО МОДУЛЯ 4

4.1. Спеціальні вимоги до всіх лікарських засобів для передової терапії

Вимоги частини I модуля 4 цього додатка до фармакологічного і токсикологічного тестування лікарських засобів не завжди можуть бути доцільними у зв’язку з унікальними і різноманітними структурними та біологічними властивостями лікарських засобів для передової терапії. Технічні вимоги, викладені у секціях 4.1, 4.2 і 4.3 нижче, пояснюють застосування вимог частини I цього додатка до лікарських засобів для передової терапії. Де це доречно та враховуючи специфіку лікарських засобів для передової терапії, встановлюються додаткові вимоги.

Підстави для доклінічної розробки і критерії вибору відповідних видів і моделей (in vitro та in vivo) необхідно розглянути та обґрунтувати в огляді доклінічних даних. Обрана модель (моделі) випробування на тваринах може включати тварин з ослабленим імунітетом, нокаутних, гуманізованих або трансгенних тварин. Необхідно розглянути застосування гомологічних моделей (наприклад, мишачі клітини, проаналізовані на мишах) або моделей, що імітують захворювання, особливо для досліджень імуногенності та імунотоксичності.

На додаток до вимог частини I, необхідно надати інформацію про безпеку, стабільність та біосумісність усіх структурних компонентів (таких як матриці, скаффолди і вироби) і будь-яких додаткових речовин (таких як клітинні продукти, біомолекули, біоматеріали та хімічні речовини), що присутні у готовому засобі. Необхідно враховувати їхні фізичні, механічні, хімічні та біологічні властивості.

4.2. Спеціальні вимоги до лікарських засобів генної терапії

Для визначення обсягу і типу доклінічних досліджень, необхідних для визначення доцільного рівня доклінічних даних з безпеки, необхідно враховувати проект і тип лікарського засобу генної терапії.

4.2.1. Фармакологія

(a) Необхідно забезпечити проведення in vitro та in vivo досліджень дій, пов’язаних з пропонованим терапевтичним застосуванням (тобто фармакодинамічних досліджень типу «підтвердження концепції») з використанням моделей та відповідних видів тварин для демонстрації того, що послідовність нуклеїнових кислот досягає цільової мети (цільового органу або клітин) і виконує свою цільову функцію (рівень експресії і функціональної активності). Необхідно зазначити тривалість дії функції послідовності нуклеїнових кислот та пропонований режим дозування під час клінічних досліджень.

(b) Вибірковість цілі: Якщо лікарський засіб генної терапії призначений для виконання вибіркових функцій або функцій, обмежених цілями, необхідно надати результати досліджень, що підтверджують специфіку і тривалість його функціональних можливостей і активності у цільових клітинах і тканинах.

4.2.2. Фармакокінетика

(a) Дослідження біорозподілу повинні включати дослідження персистенції, кліренсу та мобілізації. Дослідження біорозподілу повинні додатково враховувати ризик трансмісії зародкової лінії.

(b) Необхідно надати результати досліджень виділення та ризику передачі третім особам, разом з оцінюванням ризику для довкілля, окрім випадків, коли інший підхід належним чином обґрунтований в заявці з огляду на тип відповідного лікарського засобу.

4.2.3. Токсикологія

(a) Необхідно оцінити токсичність готового лікарського засобу генної терапії. Крім того, залежно від типу засобу, необхідно враховувати індивідуальні тестування діючих і допоміжних речовин, а також оцінити in vivo ефект засобів, пов’язаних з експресованою послідовністю нуклеїнових кислот, не призначених для фізіологічних функцій.

(b) Дослідження токсичності при одноразовому застосуванні можна поєднати з фармакологічними дослідженнями безпеки та фармакокінетичними дослідженнями, наприклад, для вивчення персистенції.

(c) Необхідно передбачити дослідження токсичності при повторному введенні, якщо планується багаторазове введення засобу людині. Спосіб та схема введення повинні щонайточніше відображати заплановане клінічне дозування. Для тих випадків, коли одноразове введення може призвести до пролонгованої функціональності послідовності нуклеїнових кислот у людини, необхідно розглянути можливість проведення досліджень токсичності при повторному введенні. Тривалість досліджень може бути більшою, ніж для стандартних досліджень токсичності, що залежить від персистенції лікарського засобу генної терапії та очікуваних потенційних ризиків. Необхідно обґрунтувати тривалість дослідження.

(d) Необхідно дослідити генотоксичність. Однак стандартні дослідження генотоксичності проводяться лише тоді, коли вони необхідні для тестування конкретної домішки або компонента системи доставки.

(e) Необхідно дослідити канцерогенність. Стандартні дослідження канцерогенності на прикладі тривалості життя гризунів не вимагаються. Проте, залежно від типу засобу, онкогенний потенціал необхідно оцінювати на відповідних in vivo/in vitro моделях.

(f) Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства: Необхідно надати результати досліджень про вплив на фертильність і загальну репродуктивну функцію. Необхідно забезпечити проведення досліджень ембріофетальної та перинатальної токсичності і передачі зародкової лінії, якщо інше не обґрунтовано належним чином у заявці з огляду на тип відповідного засобу.

(g) Додаткові дослідження токсичності

- Дослідження інтеграції: для будь-яких лікарських засобів генної терапії необхідно передбачити дослідження інтеграції, окрім випадків, коли їх відсутність є науково обґрунтованою, наприклад, коли послідовність нуклеїнових кислот не входитиме до ядра клітини. Для лікарських засобів генної терапії, здатність до інтеграції яких не передбачається, дослідження інтеграції проводяться у разі, якщо дані біорозподілу вказують на наявність ризику передачі зародкової лінії.

- Імуногенність та імунотоксичніть: необхідно вивчити потенційні імуногенні та імунотоксичні ефекти.

4.3. Спеціальні вимоги до лікарських засобів соматоклітинної терапії та лікарських засобів тканинної інженерії

4.3.1. Фармакологія

(a) Для демонстрації підтведження концепції достатньо результатів первинних фармакологічних досліджень. Необхідно вивчити взаємодію клітинних засобів з навколишніми тканинами.

(b) Необхідно визначити кількість засобу, потрібну для досягнення бажаного ефекту/ефективної дози, і, залежно від типу лікарського засобу, частоту дозування.

(c) Необхідно враховувати вторинні фармакологічні дослідження для оцінювання потенційних фізіологічних ефектів, не пов’язаних з бажаним терапевтичним ефектом лікарських засобів соматоклітинної терапії, засобів тканинної інженерії або додаткових речовин, оскільки біологічно активні молекули, окрім відповідних білків, можуть секретуватися або відповідні білки можуть мати небажані ділянки-мішені.

4.3.2. Фармакокінетика

(a) Традиційні фармакокінетичні дослідження для вивчення абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення не вимагаються. Однак необхідно дослідити такі параметри, як життєздатність, тривалість життя, розподіл, ріст, диференціація та міграція, якщо інше не обґрунтовано належним чином у заявці з огляду на тип відповідного лікарського засобу.

(b) Для лікарських засобів соматоклітинної терапії та лікарських засобів тканинної інженерії, які систематично продукують активні біомолекули, необхідно провести дослідження розподілу, тривалості дії та рівня експресії цих молекул.

4.3.3. Токсикологія

(a) Необхідно оцінити токсичність готового засобу. Необхідно враховувати індивідуальні тестування діючої речовини (речовин), допоміжних речовин, додаткових речовин та будь-яких технологічних домішок.

(b) Тривалість спостережень може бути більшою, ніж за стандартних досліджень токсичності, при цьому необхідно враховувати очікуваний життєвий цикл лікарського засобу разом з його фармакодинамічними та фармакокінетичними характеристиками. Необхідно обґрунтувати тривалість дослідження.

(c) Традиційні дослідження канцерогенності та генотоксичності не вимагаються, окрім випадків, коли лікарський засіб має онкогенний потенціал.

(d) Необхідно вивчити потенційні імуногенні та імунотоксичні ефекти.

(e) У випадку клітинних засобів, які містять клітини тварин, необхідно розглянути пов’язані конкретні питання щодо безпеки, такі як ризик передачі людям ксеногенних патогеннів.

5. СПЕЦІАЛЬНІ ВИМОГИ ДО МОДУЛЯ 5

5.1. Спеціальні вимоги до всіх лікарських засобів для передової терапії

5.1.1. Спеціальні вимоги, наведені у цій секції частини IV, є додатковими вимогами до тих, що викладені в модулі 5 частини I цього додатка.

5.1.2. Якщо клінічне застосування лікарських засобів для передової терапії потребує спеціальної супутньої терапії і включає хірургічні процедури, необхідно дослідити та описати терапевтичну процедуру в цілому. Необхідно надати інформацію про стандартизацію та оптимізацію таких процедур під час клінічної розробки.

У разі якщо медичні вироби, що використовуються під час хірургічних процедур із застосування, імплантації або введення лікарського засобу для передової терапії, можуть вплинути на ефективність або безпеку лікарського засобу для передової терапії, необхідно надати інформацію про такі вироби.

Необхідно визначити спеціальну кваліфікацію, яка вимагається для проведення процедур із застосування, імплантації, введення або нагляду. У відповідних випадках необхідно надати план підготовки медичних працівників щодо проведення процедур із використання, застосування, імплантації або введення таких засобів.

5.1.3. З огляду на це та зважаючи на природу лікарських засобів для передової терапії, процес їх виробництва може змінюватися під час клінічної розробки, а тому можуть знадобитися додаткові дослідження для демонстрації порівнянності.

5.1.4. Під час клінічної розробки необхідно розглянути ризики, пов’язані з потенційними збудниками інфекцій або використанням матеріалів, отриманих із джерел тваринного походження, а також заходи, вжиті для зниження таких ризиків.

5.1.5. Вибір дози і режим застосування визначається під час досліджень з визначення дози.

5.1.6. Ефективність пропонованих показань для застосування необхідно підтвердити відповідними результатами клінічних досліджень з використанням клінічно важливих кінцевих точок оцінювання призначеного застосування. За певних клінічних умов можуть знадобитися докази довгострокової ефективності. Необхідно надати стратегію оцінювання довгострокової ефективності.

5.1.7. Стратегію довгострокового нагляду за безпекою та ефективністю необхідно включити в план управління ризиками.

5.1.8. Для комбінованих лікарських засобів для передової терапії дослідження безпеки та ефективності розробляються для комбінованих засобів у цілому і проводяться на них.

5.2. Спеціальні вимоги до лікарських засобів генної терапії

5.2.1. Фармакокінетичні дослідження у людини

Фармакокінетичні дослідження у людини повинні включати такі аспекти:

(a) дослідження виділення мікроорганізму для вивчення виведення лікарського засобу генної терапії;

(b) дослідження біорозподілу;

(c) фармакокінетичні дослідження лікарського засобу і фрагментів експресії генів (наприклад, експресовані білки або геномні підписи).

5.2.2. Фармакодинамічні дослідження у людини

Під час фармакодинамічних досліджень у людини необхідно розглянути експресію і функцію послідовності нуклеїнової кислоти після введення лікарського засобу генної терапії.

5.2.3. Дослідження безпеки

Під час дослідження безпеки необхідно розглянути такі аспекти:

(a) поява здатного до реплікації вектора;

(b) поява нових штамів;

(c) реасортація існуючих геномних послідовностей;

(d) неопластична проліферація внаслідок інсерційної мутагенності.

5.3. Спеціальні вимоги до лікарських засобів соматоклітинної терапії

5.3.1. Лікарські засоби соматоклітинної терапії, механізм дії яких заснований на виробництві певної активної біомолекули(біомолекул)

Щодо лікарських засобів соматоклітинної терапії, механізм дії яких заснований на виробництві певної активної біомолекули(біомолекул), необхідно розглянути фармакокінетичні характеристики таких молекул (зокрема розподіл, тривалість та рівень експресії), за доцільності.

5.3.2. Біорозподіл, персистенція і тривале приживлення компонентів лікарських засобів соматоклітинної терапії

Біорозподіл, персистенція і тривале приживлення компонентів лікарського засобу соматоклітинної терапії розглядаються під час клінічної розробки.

5.3.3. Дослідження безпеки

Під час дослідження безпеки необхідно розглянути такі аспекти:

(a) розподіл та приживлення після введення;

(b) ектопічне приживлення;

(c) онкогенна трансформація та клональна відповідність клітин/тканин.

5.4. Спеціальні вимоги до засобів тканинної інженерії

5.4.1 Фармакокінетичні дослідження

Якщо традиційні фармакокінетичні дослідження не мають значення для лікарських засобів тканинної інженерії, біорозподіл, персистенція і розпад компонентів лікарського засобу тканинної інженерії розглядаються під час клінічної розробки.

5.4.2. Фармакодинамічні дослідження

Фармакодинамічні дослідження повинні бути розроблені та спеціально пристосовані до специфіки лікарських засобів тканинної інженерії. Необхідно надати докази «підтвердження концепції» та кінетики засобу для отримання цільової регенерації, відновлення або заміни. Необхідно враховувати придатні фармакодинамічні маркери, що стосуються цільової функції (функцій) та структури.

5.4.3. Дослідження безпеки

Застосовується секція 5.3.3.

ДОДАТОК II

ЧАСТИНА А

Скасовані Директиви з їх подальшими змінами і доповненнями (зазначені у статті 128)

Директива Ради 65/65/ЄЕС (OB 22, 09.02.1965, с. 369/65)

Директива Ради 66/454/ЄЕС (OB 144, 05.08.1966, с. 2658/66)

Директива Ради 75/319/ЄЕС (OB L 147, 09.06.1975, с. 13)

Директива Ради 83/570/ЄЕС (OB L 332, 28.11.1983, с. 1)

Директива Ради 87/21/ЄЕС (OB L 15, 17.01.1987, с. 36)

Директива Ради 89/341/ЄЕС (OB L 142, 25.05.1989, с. 11)

Директива Ради 92/27/ЄЕС (OB L 113, 30.04.1992, с. 8)

Директива Ради 93/39/ЄЕС (OB L 214, 24.08.1993, с. 22)

Директива Ради 75/318/ЄЕС (OB L 147, 09.06.1975, с. 1)

Директива Ради 83/570/ЄЕС

Директива Ради 87/19/ЄЕС (OB L 15, 17.01.1987, с. 31)

Директива Ради 89/341/ЄЕС

Директива Комісії 91/507/ЄЕС (OB L 270, 26.09.1991, с. 32)

Директива Ради 93/39/ЄЕС

Директива Комісії 1999/82/ЄС (OB L 243, 15.09.1999, с. 7)

Директива Комісії 1999/83/ЄС (OB L 243, 15.09.1999, с. 9)

Директива Ради 75/319/ЄЕС

Директива Ради 78/420/ЄЕС (OB L 123, 11.05.1978, с. 26)

Директива Ради 83/570/ЄЕС

Директива Ради 89/341/ЄЕС

Директива Ради 92/27/ЄЕС

Директива Ради 93/39/ЄЕС

Директива Комісії 2000/38/ЄС (OB L 139, 10.06.2000, с. 28).

Директива Ради 89/342/ЄЕС (OB L 142, 25.05.1989, с. 14)

Директива Ради 89/343/ЄЕС (OB L 142, 25.05.1989, с. 16)

Директива Ради 89/381/ЄЕС (OB L 181, 28.06.1989, с. 44)

Директива Ради 92/25/ЄЕС (OB L 113, 30.04.1992, с. 1)

Директива Ради 92/26/ЄЕС (OB L 113, 30.04.1992, с. 5)

Директива Ради 92/27/ЄЕС

Директива Ради 92/28/ЄЕС (OB L 113, 30.04.1992, с. 13)

Директива Ради 92/73/ЄЕС (OB L 297, 13.10.1992, с. 8)

ЧАСТИНА В

Строки транспозиції в національне законодавство (передбачені статтею 128)

ДОДАТОК III

КОРЕЛЯЦІЙНА ТАБЛИЦЯ